Cladribina oral para tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa, conforme protocolo do Ministério da Saúde / Oral cladribine for the treatment of patients with highly active relapsing-remitting multiple sclerosis, according to the Ministry of Health protocol

CONTEXTO: A esclerose múltipla é uma doença inflamatória crônica, que afeta o SNC, com quadro clínico incapacitante, como fadiga intensa, fraqueza muscular, alteração do equilíbrio da coordenação motora, disfunção intestinal e da bexiga, e que tem como consequência uma queda na qualidade de vida dos pacientes. Dentre as formas dessa doença há a esclerose múltipla remitente recorrente altamente ativa (EMRRaa). No Sistema Único de Saúde (SUS), os pacientes com EMRRaa possuem como 1ª linha de tratamento, o natalizumabe, que tem contraindicações para alguns pacientes. Assim, cladribina oral, apresenta-se como uma alternativa terapêutica para os pacientes com EMRRaa, com uma posologia facilitada na perspectiva do paciente e do sistema de saúde, uma vez que é um medicamento de administração oral com até 20 dias de tratamento nos dois primeiros anos, e com a menor carga de monitoramento durante o tratamento. PERGUNTA: Cladribina oral é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: As evidências clínicas da comparação entre a cladribina versus o natalizumabe foram apresentadas através de uma revisão sistemática com metanálise de comparação indireta, que utilizou o ensaio clínico pivot

Cladribina en esclerosis múltiple remitente recidivante de alta actividad / Cladribine in remitting multiple sclerosis high activity relapsing

La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria inmunomediada, desmielinizante y neurodegenerativa del sistema nervioso central. Es una de las principales causas de discapacidad en los adultos jóvenes. La enfermedad generalmente se presenta alrededor de los 30 años y las tasas de prevalencia alcanzan su punto máximo alrededor de los 50 años. La etiología de la EM no se encuentra del todo establecida. Se identifican distintas formas clínicas de acuerdo al modo de presentación y curso de la enfermedad, siendo la más frecuente la denominada Esclerosis Múltiple Recurrente Recidivante (EMRR). El curso más frecuente de la EMRR se caracteriza por recaídas y remisiones de síntomas neurológicos asociados a áreas de inflamación del SNC con recuperación total o parcial entre los brotes y acumulación gradual de discapacidad. Al cabo de dos décadas, más de la mitad de los pacientes no tratados entran en una fase con empeoramiento sostenido de la discapacidad independientemente de las recaídas, conocido como EM secundaria progressiva. La enfermedad presenta gran variabilidad en cuanto a su evolución clínica, severidad de las recaídas, así como en la progresión y gravedad de la discapacidad. Esto genera un impacto negativo sobre la calidad de vida de los pacientes tanto por la enfermedad como por los efectos adversos y la carga de los tratamientos, así como sobre la capacidad laboral y la afección al entorno familiar. El diagnóstico se realiza mediante un conjunto de criterios clínicos y de imágenes (conocidos como criterios de Mc Donalds, última versión 2017). El nivel de discapacidad generalmente es valorado con un instrumento específico conocido como escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS), que consiste en una escala ordinal que va de 0 (estado clínico normal) a 10 (muerte por EM) midiendo cambios mediante incrementos de 0,5 a 1 puntos, iniciando en 0.3 Dicha escala tiene en cuenta distintas esferas del examen neurológico (funciones motoras, sensoriales, cerebelosas, tronco encefálico, visuales, intestinales y de vejiga, piramidales y otras funciones). OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, recomendaciones, políticas de cobertura y aspectos económicos del tratamiento con cladribina oral en pacientes con EMRR-AA. METODOLOGÍA: Se realizó la búsqueda de evidencia en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés, Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; Epistemónikos, el registro Clinicaltrials.gov, GIN (Guidelines International Network) en "buscadores genéricos de internet", sociedades científicas, sitios web de distintos organismos gubernamentales responsables de definir cobertura de medicamentos. En lo que respecta a ETS, la búsqueda incluyó: la Base de datos internacional para las ETS de INHATA (su sigla del inglés, International Network of Agencies for Health Technology Assessment), EUneHTA (European Network for Health Technology Assessment) Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA), y en agencias tales como NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (del portugués, Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. Se utilizó en pubmed la siguiente estrategia: (cladribine [MeSH] OR cladribine[tiab] OR mavenclad[tiab] OR disease modifying[tiab]) AND ("Multiple Sclerosis, RelapsingRemitting"[Mesh] OR "Multiple Sclerosis"[Mesh] OR multiple sclerosis, relapsingremitting[tiab] OR remitting-relapsing multiple sclerosis[tiab] OR multiple sclerosis, acute relapsing[tiab] OR acute relapsing multiple sclerosis[tiab]). Utilizando filtros de diseños: ensayos clínicos, revisiones sistemáticas y metaanálisis y temporales (2010-2021). RESULTADOS: Se presentan los resultados globales de la búsqueda bibliográfica y el flujograma que muestra las distintas instancias de valoración de los artículos identificados, de acuerdo a los criterios de inclusión y exclusión definidos a través de los componentes de la pregunta PICO, concluyendo con el número de artículos seleccionados para el contenido del presente informe. CONCLUSIONES: La EMRR constituye una enfermedad neurológica con curso clínico y pronóstico muy variable; si bien hay acuerdo en la existencia de grupos que pueden considerarse como con Alta Actividad de la enfermedad, no hay consenso internacional sobre su definición concreta, lo que dificulta estimar tanto su frecuencia como comparar el impacto de los tratamientos sobre su evolución en los distintos estudios que valoran diferentes fármacos y estrategias terapéuticas. Existe evidencia directa que reporta beneficio de cladribina con respecto a placebo en cuanto a la reducción en la TRA (Alta certeza) y progresión de la discapacidad confirmada por 6 meses (Moderada certeza) en pacientes con EMRR. El impacto sobre la progresión de la discapacidad por 6 meses podría ser superior en la población de Alta Actividad (Baja certeza). Con respecto al impacto en la calidad de vida, el mismo es incierto, debido a que la información para su evaluación mediante la herramienta específica para la enfermedad fue escasa, con pequeño número de pacientes evaluados para este desenlace (Muy Baja certeza) aunque podría generar mejoría cuando se midió con escalas generales (Baja certeza). La evidencia sobre la eficacia y seguridad comparativas de cladribina con respecto a las otras DME utilizadas generalmente en el tratamiento de esta subpoblación (Alta Actividad) proviene de comparaciones indirectas dada la falta de estudios que evalúen distintas DME cabeza a cabeza. Los MAR incluidos en el presente informe no reportan diferencias significativas de cladribina con respecto a los comparadores. Es importante considerar que la evidencia es insuficiente, las estimaciones resultan imprecisas y la heterogeneidad en distintas características de las poblaciones incluidas en los estudios, particularmente para el subgrupo de Alta Actividad, dificultan la interpretación de los resultados. No fue posible realizar una valoración formal de la certeza de la evidencia indirecta (MAR) mediante la metodología GRADE por no contar con la información necesaria; sin embargo, los hallazgos reportados (falta de diferencias significativas) fueron consistentes entre las dos RS. Las guías de práctica clínica y recomendaciones internacionales en su mayoría sugieren el uso de cladribina en EMRR-AA ya sea como primera línea de tratamiento en pacientes con enfermedad severa progresiva, como en segunda línea en aquellos que no presentan respuesta adecuada al tratamiento con otras DME. Enfatizan la necesidad de la selección del fármaco de acuerdo a las características individuales de los pacientes (actividad y severidad de la enfermedad, comorbilidades, etc). Respecto a políticas de cobertura, la mayoría de los países de altos ingresos recomienda el uso de cladribina cuando existe inadecuada respuesta o intolerancia a otro tratamiento previo para EMRR, o enfermedad severa, rápidamente progresiva, en algunos casos requiriendo reducción de costos. En Latinoamérica, Chile recomienda su cobertura bajo condiciones específicas (fallo documentado del tratamiento con otras DME o intolerancia o efectos adversos graves con otros tratamientos). participación de mercado de alemtuzumab, ocrelizumab, natalizumab y fingolimod. Cuando se evalúa el impacto presupuestario utilizando los precios a los que ha comprado los fármacos una obra social provincial deja de ser costo ahorrativo sólo cuando se analiza el desplazamiento del 100% de fingolimod, pero se demuestra costo ahorrativo frente al resto de los comparadores.

Cladribina oral no tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa / Oral cladribine in the treatment of patients with highly relapsing-remitting multiple sclerosis active

INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla é uma doença inflamatória crônica, que afeta o SNC, com quadro clínico incapacitante, como fadiga intensa, fraqueza muscular, alteração do equilíbrio da coordenação motora, disfunção intestinal e da bexiga, e que tem como consequência uma queda na qualidade de vida dos pacientes. Dentre as formas dessa doença há a EMRR altamente ativa, que possui uma janela de tratamento entre o primeiro evento desmielinizante e a progressão. No Sistema Único de Saúde (SUS), os pacientes com EMRR altamente ativa possuem como opções terapêuticas o Natalizumabe, de administração intravenosa e, que gera dificuldade operacionais relacionados a infusão, maior necessidade de um monitoramento dos pacientes, e alguns efeitos adversos graves. Assim, cladribina oral, apresenta-se como uma alternativa terapêutica para os pacientes com EMRR altamente ativa no SUS, com uma posologia facilitada na perspectiva do paciente e do sistema de saúde, uma vez que é um medicamento de administração oral com até 20 dias de tratamento nos dois primeiros anos, e com a menor carga de monitoramento e de custo operacional entre os tratamentos. TECNOLOGIA: Cladribina oral (Mavenclad®). PERGUNTA: Cladribina oral é eficaz, seguro e custo-efetivo para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente altamente ativa quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CLÍNICAS: As evidências clínicas da comparação entre a cladribina versus o natalizumabe foi apresentada através de uma revisão sistamática com meta-análise em rede, que utilizou o ensaio clínico pivot de cada tecnologia para a metanálise em rede, e assim foi classificada como de baixa qualidade por ser uma comparação indireta realizada com população não específica deste dossiê. Apoiado nesta evidência foi assumido que as tecnologias são similares, pois não apresentaram diferença estatisticamente significante nos diversos desfechos analisados. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Uma análise de custo-minimização foi realizada comparando o custo do tratamento, composto do custo de aquisição da medicação + administração + monitoramento + manejo dos eventos adversos. No entanto, os dados apresentados não estão de acordo com a posologia apresentada e o valor proposto para incorporação. Apesar do custo incremental de R$ 13.788,24 por paciente, ele está claramente subestimado. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário utilizou metodologia recomendada pelas diretrizes do Ministério da Saúde, utilizando demanda aferida com pesquisa no DATASUS, além de alguns dados de projeção de números do próprio demandante de market-share, no entanto, foi realizado uma análise de sensibilidade. A inconsistência dos custos apresentadas na análise de custo-minimização enviesa toda análise de impacto orçamentária e deve ser revista pelo demandante. EXPERIÊNCIAS INTERNACIONAIS: O Reino Unido, a Austrália, o Canadá, a Escócia e a Irlanda incorporaram a cladribina para o tratamento da EMRR. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Não há tecnologias identificadas no horizonte temporal para EMRR altamente ativa. PERSPECTIVA DO PACIENTE: A chamada pública de número 51/2021 para participar da Perspectiva do Paciente sobre o tema foi aberta de 13/09/2021 a 27/09/2021 e quarenta e duas pessoas se inscreveram. A indicação dos representantes titular e suplente para fazer o relato da experiência foi feita a partir a partir de sorteio realizado em plataforma digital com transmissão em tempo real acessível a todos os inscritos. No relato, a participante descreveu como o uso do medicamento em avaliação teve bons resultados no seu caso, destacando a comodidade do uso e a ausência de efeitos adversos. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências ainda demonstram incerteza na similaridade da cladribina em relação ao natalizumabe, não há um escopo de evidências mais robusta, pois não há estudos de comparação direta, e que envolva a população alvo específica. Desta forma, coloca a análise de custo-minimização em uma posição de risco em assumir a não diferença entre as tecnologias analisadas. Além disso, a análise de custo-minimização apresentada contém inconsistência, com possível valores subestimados, e deve ser revista para que os valores projetados fiquem o mais próximo dos dados de vida real. Desta forma, a cladribina, se mostra uma tecnologia dominada pelo natalizumabe, com a ressalva de sua administração via oral que traz comodidade ao portador de EMRR altamente ativa e o impedimento do uso nos casos de risco no desenvolvimento de LEMP. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR: o Plenário da Conitec, em sua 106ª Reunião Ordinária, no dia 09 de março de 2022, deliberou que a matéria fosse disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar desfavorável à incorporação, da cladribina oral para o tratamento de primeira linha da esclerose múltipla remitente-recorrente de pacientes com alta atividade da doença com opção de tratamento de natalizumabe no SUS. Os membros da Conitec consideraram que a evidência científica ainda é inconsistente, que há problemas na análise econômica e que mesmo subestimada é uma tecnologia dominada, dada a opção de uso do natalizumabe. CONSULTA PÚBLICA: Houve 1008 opiniões sobre a recomendação preliminar da Conitec, sendo 347 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 661 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Sendo que 1 concordou e 1007 discordaram. As 1007 contribuições foram avaliadas por descreverem os motivos de sua opinião em relação à recomendação inicial da Conitec. Os assuntos abordados pelos participantes foram: carga da doença da esclerose múltipla, preço do medicamento, acesso à saúde pelo SUS, pouco efeito colateral, facilidade na posologia e planejamento familiar. RECOMENDAÇÃO FINAL: o Plenário da Conitec, em sua 109ª Reunião Ordinária, no dia 09 de junho de 2022, deliberou por maioria simples, recomendar a não incorporação da cladribina oral para o tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente altamente ativa no SUS. Os membros da Conitec consideraram que não há evidência suficiente de que a cladribina oral seja similar ao natalizumabe e após discussão das contribuições públicas e nova proposta econômica do demandante, e a incerteza poderia ter impacto orçamenteario incerto no SUS. Por fim, foi assinado o Registro de Deliberação nº 745/2022. DECISÃO: Não incorporar a cladribina oral para o tratamento de primeira linha de pacientes com esclerose múltipla remitenterecorrente altamente ativa, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS conforme a Portaria nº 66, publicada no Diário Oficial da União nº 129, seção 1, página 77, em 11 de julho de 2022.

Eficacia y seguridad de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente con falla al tratamiento con interferón beta / Efficacy and safety of fingolimod in adult patients with relapsing-remitting multiple sclerosis with interferon beta treatment failure

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fingolimod en el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente con falla al tratamiento con interferón beta. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa del cerebro y la médula espinal, caracterizada por episodios de disfunción neurológica que usualmente presentan recuperación; aunque también puede presentar un curso progresivo gradual. La esperanza de vida de los pacientes con EM es de 7 a 14 años menos que la población general. Más de la mitad de las muertes de pacientes con EM están directamente relacionadas a complicaciones de la enfermedad. Fingolimod, producto farmacéutico de administración oral, es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato, que, al ser metabolizado, da lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. El metabolito activo actúa como antagonista funcional del receptor S1P, bloqueando la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos; lo que produce una redistribución de los linfocitos sin disminución en su número. Este efecto reduciría la infiltración de células linfocíticas patógenas al sistema nervioso central; disminuyendo así la inflamación y lesión del tejido nervioso. A pesar que en EsSalud se dispone de interferón beta-1b para el tratamiento de la EM recurrente-remitente (EMRR) y de interferón beta-1a para pacientes con EMRR que presentan eventos adversos al tratamiento previo con interferón beta-1b, existen pacientes que no logran un control adecuado de la enfermedad con la terapia basada en interferón beta. Por ello, existe el interés de brindar una terapia que disminuya la tasa de recaída anualizada por la EMRR y mejore además la calidad de vida. Así, especialistas de EsSalud consideran que el uso de fingolimod beneficiaría a los pacientes con EMRR y falla al tratamiento con interferón beta. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda de la literatura científica con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, comparado con la mejor terapia de soporte, en pacientes adultos con EMRR con falla al tratamiento con interferón beta. Para identificar los documentos de interés para la presente evaluación, se buscó evidencia disponible en las siguientes bases de datos bibliográficas: PubMed, The Cochrane Library y LILACS. Adicionalmente, se realizó una búsqueda en sitios web pertenecientes a grupos que realizan evaluaciones de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica, incluyendo The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG), Haute Authorité de Santé (HAS), el portal BRISA (Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas), y sitios web de organizaciones internacionales en neurología. Adicionalmente, se llevó a cabo una búsqueda manual en el portal ClinicalTrials.gov del National Institutes of Health e International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) para la identificación de estudios que emplearan la tecnología de interés. Finalmente, se revisaron protocolos para revisiones sistemáticas (RS) que pudieran contemplar el uso de la tecnología de interés en el portal PROSPERO del Centre for Reviews and Dissemination de la University of York (https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/) y en el Systematic Review Register del Joanna Briggs Institute Centre (https://joannabriggs.org/resources/systematic_review_register). RESULTADOS: Se describe la evidencia disponible según el tipo de publicación, siguiendo lo indicado en los criterios de elegibilidad. CONCLUSIONES:  En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente-remitente (EMRR) con falla al tratamiento con interferón beta.  Se incluyeron cinco documentos: dos GPC elaboradas por la AAN y la ECTRIMS/EAN, dos ETS realizadas por NICE y SMC, y el análisis post hoc del ECA FREEDOMS. Este ECA fue incluido como evidencia indirecta dado que evaluó a una población más amplia que la población de interés del presente dictamen. Las GPC de la AAN y ECTRIMS/EAN recomiendan el empleo de otra terapia modificadora de la enfermedad, incluyendo dentro las alternativas a fingolimod, en el caso de que no se presente una respuesta favorable a la terapia con una terapia modificadora de la enfermedad en pacientes con EMRR como el interferón beta. Ninguna de estas GPC establece una recomendación específica sobre el uso de fingolimod en pacientes con fallo a la terapia con interferón beta. Las ETS de NICE y SMC recomiendan fingolimod para el tratamiento de la EMRR altamente activa en adultos, solo si los pacientes tienen una tasa de recaída sin cambios o aumentada o recaídas graves en curso en comparación con el año anterior a pesar del tratamiento adecuado con interferón beta, y que la compañía fabricante proporcione fingolimod con una reducción de costo que haga costo-efectivo el empleo de fingolimod en el sistema sanitario británico y escocés. Cabe precisar que este tipo de regulaciones de costo de medicamentos no son extrapolables al sistema sanitario de EsSalud. En el análisis post hoc del ECA FREEDOMS, para el subgrupo de pacientes con EMRR previamente tratados con interferón beta, se observó menor tasa de recaída anualizada en el grupo que recibió fingolimod, comparado al que recibió placebo. No se observó diferencia en la progresión de la discapacidad para pacientes con EMRR previamente tratados con interferón beta entre los grupos de fingolimod y placebo. No se reportaron resultados sobre las pruebas para evaluar discapacidad (EDSS o MSFC), ni resultados de seguridad (eventos adversos). Entre las principales limitaciones del ECA FREEDOMS, este no fue diseñado para evaluar fingolimod en la población de interés del presente dictamen, sino para una población más amplia (pacientes con EMRR sin tratamiento o previamente tratados con interferón beta u otra terapia modificadora de la enfermedad). Dado que los resultados del ECA FREEDOMS para pacientes con EMRR previamente tratados con interferón beta provienen de un análisis post hoc, estos son de tipo exploratorio, no siendo de este modo concluyentes para determinar eficacia. Adicionalmente, el desenlace primario (tasa de recaída anualizada) presenta limitaciones, al ser un desenlace subjetivo, con la posibilidad de introducción de sesgos por parte del evaluador o el paciente. Asimismo, no se dispone de resultados específicos para pruebas de discapacidad como EDSS o MSFC, limitándose la evaluación del beneficio de esta tecnología en los pacientes de interés, siendo que se recomienda que la evaluación del beneficio de una tecnología no solo sea medida desde este desenlace, sino de la conjunción de lo observado en varios desenlaces de eficacia. En cuanto a la seguridad, la ausencia de información sobre eventos adversos en el subgrupo de pacientes con EMRR previamente tratados con interferón beta, no permite establecer conclusiones sobre la seguridad del empleo de la tecnología. Ante la limitada evidencia para la presente evaluación, se consideró la opinión del experto clínico de la institución. El clínico señala que, dado que fingolimod emplea un mecanismo de acción distinto al interferón beta, sería de utilidad para el control de la enfermedad en pacientes con EMRR y falla a interferón beta. Adicionalmente, fingolimod es fácil de administrar comparado al interferón beta, (vía oral comparada a la administración intramuscular o subcutánea del interferón beta 1a y 1b, respectivamente), lo que facilita su administración. Lo descrito por el especialista está en línea con lo descrito por las GPC, las que incluyen a fingolimod como alternativa terapéutica en pacientes con fracaso a terapia con interferón beta u otra terapia modificadora de efecto. De este modo, la evidencia científica disponible a la fecha sugiere que fingolimod tendría un beneficio en pacientes con EMRR con fallo al tratamiento con interferón beta, bajo los siguientes argumentos técnicos: 1) La evidencia indirecta procedente del ECA FREEDOMS sugiere un beneficio favorable para fingolimod en comparación con placebo en pacientes con EMRR; 2) aunque las GPC revisadas en este dictamen no generan recomendaciones para la población de interés de manera específica, se señala a fingolimod como una alternativa en pacientes con una respuesta no favorable al tratamiento previo con alguna terapia modificadora de la enfermedad (como el interferón beta) y 3) el vacío terapéutico (en el sistema sanitario de EsSalud, a la fecha, los pacientes con EMRR y fallo a la terapia con interferón beta no cuentan con una terapia específica disponible). Por lo expuesto, el IETSI aprueba el uso de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente con falla al tratamiento con interferón b. La vigencia del presente dictamen es de 1 año, según lo establecido en el Anexo N° 1. Así, la continuación de dicha aprobación estará sujeta a la evaluación de los resultados obtenidos y de nueva evidencia que pueda surgir en el tiempo.

Natalizumabe no tratamento da Esclerose Múltipla Remitente Recorrente / Natalizumab in the treatment of Multiple Sclerosis Recurring Sende

CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: O natalizumabe é um anticorpo monoclonal humanizado inibidor seletivo de molécula de adesão que se liga à subunidade @4ß1 da integrina. Esta ligação bloqueia a interação entre a integrina e seu receptor cognato, a molécula-1 de adesão às células vasculares (VCAM-1), expressa na superfície do endotélio vascular, e ligantes como a fibronectina e a osteopontina. OBJETIVO: Realizar análise de sobrevida dos tratamentos da EMRR, comparando o natalizumabe às demais terapias modificadoras de doença, na perspectiva do SUS. MÉTODOS: Coorte aberta retrospectiva referente ao período de janeiro de 2000 a dezembro de 2015 de pacientes com EMRR com 18 anos ou mais, diagnosticados de acordo com CID-10 (G35) e com indicação de uso das terapias modificadoras de doença (TMDs). O desfecho considerado para avaliar a efetividade das terapias modificadoras das doenças foi a falha terapêutica, caracterizada como troca do medicamento inicial por outro medicamento de EMRR ou ocorrência de surto. A persistência no tratamento não foi avaliada devido ao curto período de acompanhamento dos pacientes em uso de natalizumabe. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram analisados dados de 22.876 pacientes. A maioria iniciou tratamento com betainterferona 1a subcutâneo (35,4%), seguido por betainterferona 1a intramuscular (24,5%), betainterferona 1b subcutâneo (22,1%), acetato de glatirâmer (17,3%) e natalizumabe (0,7%). A incidência de falha terapêutica após o início do tratamento com as TMDs foi de 25,5%. Este evento foi mais comum em pacientes em uso de INF-1a IM, medicamento que esteve associado a 30,3% de todas as falhas terapêuticas desta coorte. Já a proporção de surtos e óbitos, por sua vez, foi menor em pacientes utilizando o natalizumabe. O tempo mediano de sobrevida até a falha terapêutica de todos os medicamentos, estimado pela análise de Kaplan-Meier, foi de 87 meses (IC95% 82-95). Não foi possível determinar a sobrevida do natalizumabe, provavelmente devido ao menor tempo de acompanhamento, já que este medicamento só foi incorporado ao SUS em 2010. No entanto, ao realizar a análise de riscos proporcionais de Cox, o natalizumabe demonstrou maior risco de não ocorrência de falha terapêutica quando comparado às terapias de primeira linha (HR= 3,69; 1,94- 6,72). CONCLUSÃO: Devido ao menor tempo de acompanhamento [24,5 meses (DP: 12,5)] dos indivíduos utilizando o natalizumabe, em comparação às demais tecnologias avaliadas, não foi possível estimar o tempo de sobrevida mediano até falha terapêutica deste medicamento. Logo, embora os resultados com o natalizumabe pareçam animadores, os dados ainda são muito incipientes e maiores períodos de acompanhamento são necessários.

Medicamentos disponíveis como primeira linha de tratamento da Esclerose Múltipla no Sistema Único de Saúde / Medicines available as first-line treatment for Multiple Sclerosis in the Unified Health System

CARACTERIZAÇÃO DA TECNOLOGIA: As betainterferonas, produzidas por tecnologia de DNA recombinante ou engenharia genética, atuam na infrarregulação da expressão de MHC (do inglês, major histocompatibility complex) em células apresentadoras de antígeno, na diminuição das citocinas pró-inflamatórias, na inibição da proliferação de células T, e na limitação do trânsito de células inflamatórias no SNC. O acetato de glatirâmer, por sua vez, é um polipeptídeo randômico sintético que atua na indução de células T supressoras e no equilíbrio entre citocinas pró-inflamatórias. OBJETIVO: Avaliar o desempenho dos medicamentos de primeira linha disponíveis para o tratamento da EMRR fornecidos pelo SUS. MÉTODOS: Coorte aberta retrospectiva referente ao período de janeiro de 2000 a dezembro de 2015 de pacientes com EMRR com 18 anos ou mais, diagnosticados de acordo com CID-10 (G35) e com indicação de uso de um dos medicamentos de primeira linha, glatirâmer ou uma das três apresentações das betainterferonas. Para medir a efetividade, foi avaliada a falha do tratamento e a persistência no primeiro e segundo anos após a entrada da coorte. RESUMO DOS RESULTADOS: Foram analisados dados de 22.722 pacientes, sendo que a maioria iniciou tratamento com betainterferona 1a subcutâneo (35,6%), eram mulheres (73,3%), da região Sudeste (58,4%), e tinham idade mediana de 37 anos (29-46). Aproximadamente 25% dos pacientes experimentaram falha terapêutica durante o tempo de seguimento, sendo mais frequente em pacientes que utilizaram betainterferona intramuscular. O acetato de glatirâmer apresentou os melhores resultados de persistência. CONCLUSÃO: A análise de desempenho realizada sugere que o acetato de glatirâmer está associado a melhores resultados, quando comparado às betainterferonas, na redução de falha terapêutica e na maior persistência ao tratamento. Além disso, os resultados sugerem que a betainterferona 1a intramuscular está associada a maior falha terapêutica em relação aos demais medicamentos de primeira linha no tratamento da EMRR.

Natalizumabe para tratamento da Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente após primeira falha terapêutica / Natalizumab for treatment of Recurrent-Sending Multiple Sclerosis after first therapeutic failure

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomodulada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que acomete usualmente adultos jovens, sendo em média duas vezes mais frequente em mulheres. A prevalência média de EM estimada para o Brasil é de 8,69/100.000 habitantes. A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, podendo apresentar-se de formas menos ativas até formas de evolução extremamente agressivas. A EM pode ser classificada em três formas, de acordo com a evolução da incapacidade e incidência de surtos. No Brasil, o tratamento farmacológico destina-se apenas a indivíduos que apresentam a EMRR, havendo seis medicamentos disponíveis em quatro linhas de tratamento, com o natalizumabe recomendado como opção da quarta linha terapêutica. PERGUNTA: O uso do natalizumabe é eficaz e seguro no tratamento da EMRR, após primeira falha ao tratamento, quando comparado ao fingolimode? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Foram incluídas três revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e a segurança de diversos Medicamentos Modificadores do Curso da Doença (MMCD) no tratamento da EMRR, além de 21 estudos observacionais comparando a efetividade do natalizumabe frente ao fingolimode. Com relação aos desfechos primários de eficácia, foi possível observar que houve diferença estatisticamente significante na taxa anualizada de surtos, com o resultado favorecendo o natalizumabe em uma das RS incluídas (Lucchetta et al, 2018). Já em relação ao desfecho de incidência de surtos, avaliado em 12 e 24 meses, não houve diferença entre os tratamentos aos 12 meses (Tramacere et al, 2015); e aos 24 meses foram obtidos resultados conflitantes com o estudo de Tramacere e colaboradores (2015) favorecendo o natalizumabe, ao contrário de Li et al. (2019), que não encontrou diferença entre as intervenções. Em termos de efetividade, foram realizadas 17 meta-análises, a partir dos 21 estudos observacionais incluídos. Dentre os desfechos primários avaliados, foi identificada superioridade do natalizumabe, com significância estatística, apenas para o desfecho de ausência de surto em 12 meses, inclusive na análise de subgrupos (indivíduos com alta atividade ou não). Entretanto, esse benefício parece não se manter para todos os pacientes a longo prazo, uma vez que aos 24 meses a meta-análise evidenciou um efeito protetor do natalizumabe apenas para indivíduos com alta atividade da EMRR. Os outros desfechos secundários de efetividade que demonstraram superioridade do natalizumabe foram expressos somente em pacientes com alta atividade da doença, não sendo possível, portanto, inferir que o tratamento com o natalizumabe deva se estender, nas mesmas proporções, a todos os pacientes com EMRR. Em relação à segurança, a maioria dos estudos avaliaram apenas o desfecho de descontinuação do tratamento, sempre em tempo menor do que 24 meses. Sabe-se, entretanto, que a segurança é um aspecto muito importante a ser considerado durante o uso de natalizumabe, principalmente com relação ao desenvolvimento de Leucoencefalopatia Multifocal Progressiva (LEMP) após dois anos de uso do natalizumabe. Dessa forma, destacamos resultados identificados na busca e que podem esclarecer essa lacuna, como o estudo de Oshima e colaboradores (2019) que demonstrou que o natalizumabe [OR 115,72 (IC95% 83,83-159,74) p<0,001]. apresenta uma chance estatisticamente significante maior que o fingolimode [OR 4,98 (IC95% 3,64-6,81)] para a incidência de LEMP. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante apresentou uma análise de custo-efetividade utilizando um modelo de Markov em um horizonte temporal de 50 anos. O desfecho de efetividade considerado no modelo foi anos de vida ajustados pela qualidade (QALY) e os desfechos econômicos foram os custos com recursos médicos diretos. Os inputs utilizados foram extraídos de estudos publicados ou não, replicando as mesmas probabilidades de transição ao longo de todo o horizonte temporal. A avaliação resultou em um cenário de maior custo e maior efetividade para o natalizumabe, quando comparado ao fingolimode, gerando uma razão de custo-efetividade incremental de aproximadamente R$ 29 mil por QALY ganho. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante apresentou uma Análise de Impacto Orçamentário (AIO) para estimar o impacto financeiro da antecipação do natalizumabe para após primeira falha terapêutica, em um horizonte temporal de 5 anos. A estimativa da população elegível foi realizada utilizando dados obtidos na base de dados do Sistema de Informações Ambulatoriais do SUS (SIA/SUS), acrescida de uma taxa anual de crescimento de pacientes observada de janeiro de 2017 a dezembro de 2018 (4,6%) para projetar a população ao longo do horizonte temporal de cinco anos. Adicionalmente, frente às evidências encontradas, estimou-se a população com EMRR em alta atividade que poderia se beneficiar com o uso de natalizumabe após a primeira falha terapêutica, além da descontinuação do tratamento para 57% dos pacientes após dois anos de uso do medicamento, referente à proporção de pessoas que apresentam anticorpos antiJCV (John Cunningham Virus). Assim, assumindo a antecipação do natalizumabe para pacientes com alta atividade da doença, estima-se um impacto orçamentário de R$ 4,86 milhões no primeiro ano, podendo chegar a R$ 7,14 milhões no quinto ano, representando um custo incremental total em cinco anos de R$ 32,4 milhões. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Na pesquisa realizada, foram detectados seis medicamentos potenciais para pacientes com esclerose múltipla remitente recorrente após primeira falha de tratamento, sendo que nenhum, até o momento, tem registro na Anvisa, nos Estados Unidos ou na Europa. CONSIDERAÇÕES FINAIS: As evidências apresentadas demonstraram os benefícios do tratamento com natalizumabe, principalmente em pacientes com alta atividade da EMRR. Entretanto, os resultados encontrados para pacientes sem essa definição de alta atividade foram similares aos obtidos com o comparador (fingolimode). Dado o perfil de segurança do natalizumabe e os achados de eficácia e efetividade, é possível que o uso deste medicamento supere os riscos somente em pacientes com alta atividade da EMRR, uma vez que estes apresentam pior prognóstico de progressão da doença. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, no dia 09 de julho de 2020, recomendou a não ampliação de uso no SUS de natalizumabe para o tratamento da EMRR após primeira falha terapêutica, como alternativa ao fingolimode. A recomendação considerou que se indica haver evidência de superioridade do natalizumabe somente para pacientes em alta atividade da doença (no desfecho ausência de surto após 24 meses de tratamento). Contudo, atualmente, o PCDT não prevê essa classificação. Além disso, considerou-se o impacto orçamentário incremental de 32 milhões em 5 anos e as questões de segurança relativas ao risco de LEMP com natalizumabe. CONSULTA PÚBLICA: Foram recebidas 706 contribuições na Consulta Pública, sendo 87 pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 619 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Após apreciação das contribuições recebidas, em que foram reforçados os benefícios clínicos da utilização antecipada de natalizumabe para o tratamento de pacientes com alta atividade de doença; e considerando a nova proposta de atualização do PCDT da Esclerose Múltipla, que leva em conta essa classificação da EMRR, o Plenário da Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar a recomendação inicial sobre o tema. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 91ª reunião ordinária, no dia 08 de outubro de 2020, recomendou a ampliação de uso do natalizumabe no tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente com alta atividade de doença, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde. A recomendação considerou que se indica haver evidência de superioridade do natalizumabe para pacientes com alta atividade da doença; e que a atual proposta de atualização do PCDT da esclerose múltipla aborda essa classificação da doença. DECISÃO: Ampliar o uso do natalizumabe no tratamento de pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente com alta atividade de doença, conforme estabelecido pelo Ministério da Saúde, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme Portaria nº 49, publicada no Diário Oficial da União nº 217, seção 1, página 144, em 13 de novembro de 2020.

Ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe / Ocrelizumab for the treatment of adult patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (EMRR) as alternative or contraindication to natalizumab

INTRODUÇÃO: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença imunomodulada, inflamatória, desmielinizante e neurodegenerativa, que envolve a substância branca e cinzenta do Sistema Nervoso Central (SNC). Acomete usualmente adultos jovens, dos 20 aos 50 anos de idade, com pico aos 30, sendo mais rara quando se inicia fora dessa faixa etária. Estima-se que, no mundo, o número de pessoas vivendo com a doença esteja entre 2,0 e 2,5 milhões. O Brasil apresenta uma prevalência média de 8,69/100.000 habitantes e, assim como no mundo, a prevalência varia de acordo com a região de residência do paciente:sendo menor no Nordeste e maior na região sul. A evolução da doença, gravidade e sintomas não são uniformes, podendo apresentar-se de formas menos ativas até formas de evolução extremamenteagressivas. PERGUNTA: O uso do ocrelizumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com EMRR quando comparado ao natalizumabe? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Com base na pergunta de pesquisa estruturada pelo demandante, foram selecionadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede comparando medicamentos modificadores do curso da doença em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente. Nenhuma comparação direta entre natalizumabe e ocrelizumabe foi encontrada, portanto, foram consideradas evidências indiretas para comparar os dois tratamentos. Com relação aos desfechos primários, tanto para a taxa anualizada de surto, quanto para a incidência de eventos adversos (EA) graves, não houve diferença estatisticamente significante entre ocrelizumabe e natalizumabe. O desfecho de porcentagem de pacientes sem surtos não evidenciou vantagem para o ocrelizumabe quando comparado aos demais tratamentos. Já na avaliação da segurança, não houve diferença estatisticamente significante entre os tratamentos para a descontinuação por EA. O risco de viés dos estudos foi avaliado pela ferramenta AMSTAR 2 e, como resultado, Xu et al. (2018), Li et al. (2019), e Lucchetta et al. (2019) apresentaram qualidade criticamente baixa, enquanto McCool et al. (2019) apresentou baixa e Lucchetta et al. (2018) alta qualidademetodológica. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante realizou uma análise de custo-minimização, considerando a equivalência de eficácia entre o natalizumabe e o ocrelizumabe no primeiro ano e nos subsequentes. Considerando o custo dos medicamentos e custos diretos (pré-medicação, da administração, do monitoramento, dos custos de manejo dos eventos adversos e dos surtos na EM), a diferença de custo entre o ocrelizumabe e o natalizumabe foi de R$ - 683,69 no primeiro ano e R$ - 841,64 nos anos seguintes. Ao desconsiderar o custo com a administração e recalcular o custo com tratamento de surtos, a diferença passou para R$ - 412,18 no primeiro ano e R$ - 536,13 nos anos seguintes entre o ocrelizumabe e o natalizumabe. Na análise de sensibilidade, considerando um cenário com a incidência de impostos sobre o ocrelizumabe, o custo incremental em relação ao natalizumabe calculado pelo demandante foi de R$ 7.982,84 no primeiro ano e R$ 7.824,89 nos anos seguintes. Desconsiderando o custo da administração e recalculando o manejo de surto, a diferença passou para R$ 8.254,35 no primeiro ano e R$ 8.130,40 nos anossubsequentes. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O demandante desenvolveu uma análise de Impacto Orçamentário (IO) para avaliar o impacto financeiro decorrente da incorporação de ocrelizumabe para o tratamento da EMRR, como alternativa ao natalizumabe, na perspectiva do SUS, em um horizonte temporal de cinco anos. Acredita-se, dentre os cenários propostos, que o cenário que prevê a adoção gradual do ocrelizumabe seja o que mais se aproxima da realidade e, portanto, melhor estime o impacto financeiro da sua incorporação no SUS. Nesse cenário, considerando todos os custos médicos diretos, o IO pode variar de R$ 374.260.086,22 (sem impostos) a R$ 449.633.934,38 (com impostos) acumulados em cinco anos. O valor recalculado, com o objetivo de reduzir as incertezas do modelo, estimou que os custos da incorporação do ocrelizumabe variem entre R$ 364.423.070,70 (sem impostos) e R$ 443.708.712,23 (com impostos) em cinco anos. Por último, considerando apenas o custo de aquisição dos medicamentos, projeta-se que em cinco anos a incorporação de ocrelizumabe tenha um impacto financeiro de R$ 435.679.744,80 (com impostos), o que representa um custo incremental de R$ 77,5 milhões em cinco para o sistema de saúde. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram encontrados seis medicamentos potenciais para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Destes seis medicamentos, dois possuem registro no FDA, concedido em 2019. CONSIDERAÇÕES: Atualmente no Brasil há diversos medicamentos modificadores da doença (MMD) incorporados no SUS para o tratamento da EM. No entanto, para pacientes com alta atividade, há disponível o fingolimode e o natalizumabe, os quais apresentam contraindicações e EA graves relacionados. Na análise das evidências, foram identificadas cinco revisões sistemáticas (RS) com meta-análise em rede avaliando a eficácia e segurança do ocrelizumabe no tratamento da EMRR, e nenhuma comparação direta entre o natalizumabe e o ocrelizumabe. Não foram observadas diferenças estatisticamente significantes na maioria dos desfechos avaliados entre ocrelizumabe e natalizumabe, demonstrando não haver superioridade entre eles. Dessa forma, de acordo com as evidências apresentadas, entende-se que há equivalência entre o natalizumabe e ocrelizumabe em termos de eficácia. Assumindo a proposta do demandante de equivalência do preço do tratamento entre as duas tecnologias, que incorre na isenção de impostos sobre o ocrelizumabe, a incorporação do novo medicamento pode ser uma alternativa ao natalizumabe para pacientes intolerantes, sem resposta ou com contraindicação às tecnologias atualmente disponíveis no SUS. Cabe ressaltar, entretanto, que a segurança do ocrelizumabe, uma das supostas vantagens do medicamento em relação ao natalizumabe, ainda não está elucidada em longo prazo. RECOMENDAÇÃO INICIAL DA CONITEC: A Conitec, em sua 88ª reunião ordinária, no dia 09 de julho de 2020, recomendou a não incorporação no SUS de ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. A recomendação levou em consideração que os medicamentos apresentam equivalência terapêutica e custos de tratamento diferentes. Apesar de tersido feita proposta, por parte da empresa de doação de doses do medicamento, que poderia equiparar os custos com a compra dos mesmos, a operacionalização da proposta se mostrou inviável tendo em vista o arcabouço legal e logístico no SUS. Dessa forma, diante da eficácia semelhante e dos preços propostos, o medicamento não apresenta relação de custo-efetividade favorável que justifique sua incorporação ao rol de medicamentos disponibilizados pelo SUS para o tratamento da EMRR. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 36 foi realizada entre os dias 04/08/2020 e 24/08/2020. Foram recebidas 5.601 contribuições,sendo 190 pelo formulário para contribuiçõestécnico-científicas e 5.411 pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião. Nas contribuições técnicas, 93% discordaram da recomendação inicial, e a maior parte dos argumentos falavam sobre a segurança do ocrelizumabe em relação ao natalizumabe, quando há a necessidade de troca do natalizumabe, impacto na vida do paciente, sua efetividade e alternativa para pacientes com alta atividade na parte das evidências científicas. Quanto a parte econômica, os principais comentários versaram sobre os custos indiretos e diretos, custo das tecnologias, demanda não atendida. Quanto às experiências e opiniões, 88% discordaram da recomendação preliminar. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da Conitec presentes na 90ª reunião ordinária, no dia 03 de setembro de 2020, deliberaram por unanimidade recomendar a não incorporação do ocrelizumabe para o tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente como alternativa ou contraindicação ao natalizumabe. Argumentaram, principalmente, quanto a proposta de paridade de custos entre ocrelizumabe e natalizumabe, que foi condicionada à isenção de impostos e bonificação de doses do ocrelizumabe. Quanto a isenção de impostos, os membros discutiram que não há atualização da lista desde 2014, não sendo recomendável fazer as estimativas econômicas com as isenções. Além disso, a proposta de bonificação não fornece uma garantia a longo prazo. Nesse sentido, e considerando que existem incorporadas outras alternativas para a EMRR, não se justifica a incorporação de uma tecnologia mais onerosa que não apresente evidência de superioridade terapêutica. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 555/2020. DECISÃO: não incorporar o ocrelizumabe para tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitenterecorrente (EMRR) em alternativa ou contraindicação ao natalizumabe, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS, conforme Portaria n° 41, publicada no Diário Oficial da União n° 182, seção 1, página 159, em 22 de setembro de 2020.

Debería usarse Cladribine para el tratamiento de la esclerosis múltiple: primer episodio y para la enfermedad recurrente/recidivante? / Should Cladribine be used for the treatment of multiple sclerosis: first episode and for recurrent / recurrent illness?

CONTEXTO: Debería usarse Cladribine para el tratamiento de la esclerosis múltiple: primer episodio? Se sugiere NO usar como droga de primera opción en el tratamiento del primer episodio de esclerosis múltiple. Debería usarse Cladribine para el tratamiento de la esclerosis múltiple: remitente recurrente? Se sugiere utilizar como alternativa terapéutica via oral y de segunda línea en el tratamento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente, teniendo en cuenta costo y factibilidad de implementación. BÚSQUEDA: Se realizó una búsqueda en Medline, Pubmed, Cochrane Library y Epistemonikos, priorizando las revisiones sistemáticas, ensayos randomizados controlados (ECA), evaluaciones de tecnologías sanitarias y evaluaciones económicas. MÉTODOS: P1: Primer episodio de esclerosis múltiple. P2: Paciente con esclerosis múltipl recurrente/recidivante. I: Cladribine oral. C: Placebo/tratamiento estándard. O: Progresión de enfermedad (progresión a CDMS) evaluado con : log HR seguimiento: media 48 semanas Evento adverso serio seguimiento: media 48 semanas EA serio más suspensión de medicación seguimiento: media 48 semanas. RESULTADOS: Cladribine comparado con placebo para primer episodios de esclerosis múltiple (primera línea). El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). Cladribine en esclerosis múltiple remitente recidivante: Evidencia directa. Cladribine comparado con PLacebo para Esclerosis múltiple: enfermedad recurrente/recidivante. El riesgo en el grupo de intervención (y su intervalo de confianza del 95%) se basa en el riesgo asumido en el grupo de comparación y en el efecto relativo de la intervención (y su intervalo de confianza del 95%). RECOMENDACIONES Y JUICIOS: Cladribine via oral para el primer episodio de esclerosis múltiple. La Cladribine oral podría ser efectiva para evitar la progresión a enfermedad crónica para el tratamiento del primer episodio de esclerosis múltiple. Por otra parte este tratamiento podría asociarse con eventos adveros serios que lleven a la interrupción del tratamiento. Ambas afirmaciones tienen baja certeza debido a sesgo y a presentarse un estudio único que compara Cladribine con placebo, financiado por la industria farmacéutica. Dado la incertidumbre existente en cuanto a efectividad y eventos adversos, sumado al elevado costo de implementación y difícil implementación, se recomienda la utilización de otras opciones disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltiple en el caso de primer episodio. Cladribine via oral para RRMS. La evidencia directa muestra que Cladribine oral probablemente sea efectiva frente a placebo para evitar la progresión, actividad y recaídas a los 96 meses en el tratamiento de la RRMS. Estos hallazgos están sustentados en una moderada certeza de la evidencia y la misma proviene de un único estudio financiado por la industria farmacéutica. La evidencia indirecta provista por los metaanálisis en red (también financiados por la industria) muestra que la Cladribine tiene una efectividad similar a otras drogas de segunda línea como Alentuzumab y Natalizumab en el tratamiento de la esclerosis múltiple recurrente-remitente. Existe evidencia que el Cladribine podría ser costo efectivo frente al tratamiento con otras drogas de segunda línea (Natalizumab y Alentuzumab).

Fumarato de dimetila para tratamento de primeira linha da esclerose múltipla remitente recorrente / Dimethyl fumarate for first-line treatment of recurrent remitting multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla (EM) é a doença desmielinizante inflamatória imunomediada mais comum do sistema nervoso central. Os principais fenótipos da EM são: doença remitente-recorrente (EMRR) e doença progressiva. A doença afeta adultos em idade ativa, na faixa de 18 a 55 anos de idade. Estima-se que haja cerca de 2,3 milhões de pessoas vivendo com EM no mundo. No Brasil, sua prevalência pode variar de 1,36 a 27,7 casos por 100.000 habitantes, de acordo com a região. De acordo com o Protocolo Clínico e Diretriz Terapêutica (PCDT) da EM de 2018, estão disponíveis no Sistema Único de Saúde (SUS) para o tratamento de primeira linha da EMRR, o acetato de glatirâmer (GLA), interferon beta (IFN-ß 1a e IFN-ß 1b) e teriflunomida. Nesse protocolo, o fumarato de dimetila está recomendado como segunda linha de tratamento, sendo recomendado para os casos de resposta sub-ótima ou falha a qualquer medicamento da primeira linha de tratamento. Também nos casos de falta de adesão, intolerância ou reações adversas a qualquer das opções consideradas de primeira linha. PERGUNTA: O uso do fumarato de dimetila é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR) em primeira linha de tratamento quando comparado ao (s) IFN-ß 1a, IFN-ß 1b, GLA e teriflunomida? TECNOLOGIA: Fumarato de dimetila (TECFIDERA®). EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Busca sistemática na literatura identificou 12 estudos relevantes, sendo 5 revisões sistemáticas com comparações diretas e indiretas (Lucchetta, 2018; Hamidi, 2017, Tramacere, 2015, Xu, 2015; Zagmutt, 2015); 1 ensaio clínico randomizado (ECR) (Fox et al, 2012, estudo CONFIRM), 3 análises suplementares derivadas do estudo CONFIRM (Kita, 2014, Hutchinson, 2013, e Miller, 2015) e 3 estudos observacionais (Braune, 2018; Nicholas, 2018; Buron, 2019). Destaca-se que todas as revisões sistemáticas previamente publicadas (Lucchetta, 2018; Hamidi, 2017, Tramacere, 2015, Xu, 2015; Zagmutt, 2015) identificaram somente os estudos CONFIRM e DEFINE como ensaios clínicos randomizados que avaliaram fumarato de dimetila para EMRR. Em estudo clínico controlado randomizado com baixo risco de viés para os desfechos avaliados observaram-se, após dois anos de seguimento, taxas de recaídas anualizadas (TRA) significativamente menores em relação ao placebo nos grupos tratados com fumarato de dimetila 480 mg /dia (TRA 0,22), fumarato de dimetila 720 mg/dia (TRA 0,20); glatirâmer (TRA 0,29) e placebo (TRA 0,40) (reduções relativas em relação ao placebo de 44%, 51% e 29%, respectivamente, p<0,001 para fumarato de dimetila contra placebo e p=0,01 para glatirâmer contra placebo). O risco de recaídas foi diminuído em relação ao placebo, com significância estatística, em indivíduos que utilizaram fumarato de dimetila 480 mg /dia e 720 mg/dia (34% (P=0,002) e 45% (P<0,001), respectivamente) e glatirâmer (29% (p=0,01)). A utilização de fumarato de dimetila e glatirâmer foi associada, após dois anos, a uma redução no número médio de lesões cerebrais novas ou que progrediram na ressonância magnética, com significância estatística em relação ao placebo para todos os tratamentos (71%, 73%, e 54%, respectivamente (P<0,001), para lesões hiperintensas e 57% (P<0,001); 65% (P<0,001) e 41% (p=0,002), para as hipointensas). Foi observada ainda uma tendência para taxas mais baixas de progressão para incapacidade com o tratamento com fumarato de dimetila ou glatiramer, mas as diferenças em comparação com o placebo não foram estatisticamente significativas. Não foram identificadas diferenças significativas nas taxas de recaída anualizadas, na redução no número médio de lesões cerebrais novas ou que progrediram ou na progressão para incapacidade entre fumarato de dimetila e glatiramer em análises secundárias não especificadas a priori. Em estudo de comparação indireta com todos os tratamentos para a doença, a taxa de recaída anualizada foi menor para fumarato de dimetila em relação à placebo (HR 0,5 IC 95% 0,43 a 0,59). Em revisão sistemática, a utilização do medicamento também foi associada a uma maior diminuição no risco de recaídas em relação a placebo em dois anos em revisão sistemática (RR 0,64 - IC 95% 0,54 a 0,77). AVALIAÇÃO ECONÔMICA: Um modelo de Markov (modelo de estados transicionais), compreendendo estados de saúde baseados na escala de status de incapacidade expandida (EDSS), foi usado para prever custos e AVAQs ao longo de um horizonte de cinquenta anos. Os custos totais durante a vida e os AVAQs foram estimados para pacientes portadores de EMRR tratados com fumarato de dimetila, sendo obtidos os valores de R$266.424,23 e 5,52, respectivamente, valores esses que resultaram em dominância do fumarato de dimetila sobre as estratégias de interferon, glatiramer e teriflunomida para uso no SUS, em primeira linha. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: A incorporação de fumarato de dimetila para primeira linha de EMRR nos valores propostos seria poupadora de recursos assumindo que haja desinvestimento / substituição de antigos medicamentos em uso. São estimadas economias progressivas de 1,8; 2,7; 3,5; 5,8 e 6,2 milhões de reais entre os anos 1 e 5 da incorporação, no caso-base. CONSIDERAÇÕES: Embora existam incertezas de difícil quantificação sobre as cotas de mercado e a efetiva substituição terapêutica, nos valores propostos, o fumarato de dimetila pode ser considerado custo-efetivo para o tratamento de pacientes adultos com EMRR em primeira linha. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: a Conitec, em sua 82ª reunião ordinária, no dia 10 de outubro de 2019, recomendou a incorporação no SUS do fumarato de dimetila para o tratamento de primeira linha da Esclerose Múltipla Remitente e Recorrente (EMRR). Considerou-se que o medicamento apresentou eficácia e segurança e que, muito provavelmente, apresenta razão de custo-efetividade incremental aceitável na comparação aos medicamentos já incorporados no SUS para o tratamento de primeira linha da EMRR, podendo chegar a ser poupador de recursos. A matéria será disponibilizada em consulta pública. CONSULTA PÚBLICA: O relatório de recomendação inicial da CONITEC, foi disponibilizado para contribuições por meio da consulta pública nº 62/2019 entre os dias 07/11/2019 e 26/11/2019. Foram recebidas 1027 contribuições, sendo 130 contribuições de cunho técnico-científico e 897 contribuições de experiência pessoal ou opinião. RECOMENDAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 84ª reunião do plenário do dia cinco de dezembro de 2019 deliberaram, por unanimidade, recomendar a incorporação do fumarato de dimetila como primeira linha de tratamento para esclerose múltipla remitente recorrente no Sistema Único de Saúde. DECISÃO: Incorporar o fumarato de dimetila para tratamento de primeira linha da esclerose múltipla remitente recorrente, no âmbito do Sistema Único de Saúde ­ SUS, conforme a Portaria nº 65, publicada no Diário Oficial da União nº 251, seção 1, página 1417, em 30 de dezembro de 2019.

Eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta 1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida, sin tratamiento previo / Efficacy and safety of fingolimod, in comparison with interferon beta 1b, in adult patients with recurrent remitting multiple sclerosis very fast, without prior treatment

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria y neurodegenerativa del sistema nervioso, caracterizada por episodios de disfunción neurológica, siendo variable el grado de recuperación. En general, la esperanza de vida de los pacientes con EM es menor que la de la población general en unos siete a 14 años. Existen diferentes formas de presentación de la enfermedad, siendo la EM con recaída-remisión (EMRR) la más frecuente de todos los tipos (85 % de pacientes con EM debutan con esta presentación). Dentro de los pacientes con EMRR, existe un subgrupo de pacientes con enfermedad severa de rápida evolución (EMRRSRE). Según la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), la EMRRSRE es definida por la presencia de EM en pacientes con EMRR con dos o más brotes discapacitantes en un año, y con una o más lesiones realzadas con gadolinio en la resonancia magnética (RM) craneal o un incremento significativo de la carga lesional en T2 en comparación con una RM anterior. La definición de EMRRSRE no figura en las clasificaciones sobre EM revisadas ni en las guías de práctica clínica sobre la enfermedad. Este fenotipo de la EMRR (EMRRSRE) podría requerir de un abordaje terapéutico diferente para la prevención de la progresión del daño neurológico en el curso de la enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Fingolimod (Gilenya®, Novartis) es un modulador del receptor de la esfingosina 1-fosfato, que, al ser metabolizado, da lugar al metabolito activo fingolimod fosfato. El metabolito en mención se une al receptor 1 de la esfingosina 1-fosfato de los linfocitos, atraviesa la barrera hematoencefálica y se une al receptor S1P1 localizado en las células neurales del sistema nervioso central. Su función como antagonista funcional del receptor S1P es bloquear la capacidad de los linfocitos de salir de los ganglios linfáticos, lo que produce una redistribución de los linfocitos sin disminución en su número. Este efecto resultaría en una reducción de la infiltración de células linfocíticas patógenas (incluyendo células proinflamatorias Th17) al SNC que producirían de otra forma inflamación y lesión del tejido nervioso. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar evidencia sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, comparado con interferón beta-1b, en pacientes adultos con EM recurrente remitente muy activa, de evolución rápida sin tratamiento previo. RESULTADOS: En la búsqueda de la evidencia hasta mayo de 2019, no se identificó algún estudio que responda directamente a la pregunta PICO donde se compare fingolimod con interferón beta-1b en la población de interés. Sin embargo, se logró identificar cinco documentos: dos guías de práctica clínica (GPC) elaboradas por la American Academy of Neurology (AAN) y European Committee of Treatment and Research in Multiple Sclerosis, European Academy of Neurology (ECTRIMS/EAN); dos evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) realizadas por All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG) y Scottish Medicines Consortium (SMC); y un único ensayo clínico aleatorizado (ECA) denominado TRANSFORMS que sirvieron como evidencia indirecta para ayudar a responder a la pregunta PICO de interés, puesto que no incluye de manera precisa a la población ni al comprador de interés. Así este ensayo incluye pacientes con EMRR, pero no específicamente pacientes con EMRRSRE y usa como comparador interferón beta-1a, en vez del interferón beta-1b. No obstante, la evidencia disponible (según el Dictamen preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N° 023-SDEPFyOTS-DETS-lETSl-2017) sugiere que interferón beta-1a sería útil para retrasar la progresión de la EMRR. Así, el ensayo TRANFORMS evaluó la eficacia y seguridad de fingolimod en comparación con interferón beta-1a en pacientes con EMRR. Este ensayo incluyó a una subpoblación de pacientes con EMRRSRE los cuales fueron evaluados en un análisis post hoc publicado por los autores del ensayo TRANSFORMS. No obstante, hay que tener cautela en la interpretación de los resultados obtenidos en el mencionado ensayo ya que este no fue diseñado para evaluar el uso de fingolimod en la población de interés (EMRRSRE) ni empleó el comparador de interés (interferón beta-1b). Por último, este ECA ha sido utilizado de igual forma como parte de la evidencia de las GPC y ETS incluidas en el presente dictamen. CONCLUSIONES: En el presente documento, se evaluó la mejor evidencia científica disponible hasta la actualidad sobre la eficacia y seguridad de fingolimod, en comparación con interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida, sin tratamiento previo.  Las GPC de AAN y ECTRIMS/EAN no brindan recomendaciones específicas para la terapia de pacientes con EMRRSRE, siendo que ambos documentos señalan a interferón beta-1b y fingolimod como terapias modificadoras de la enfermedad útiles en pacientes con EMRR (es decir para una población más grande que la de interés). Ambas GPC utilizaron al estudio TRANSFORMS como evidencia. Sobre las ETS de SMC y AWMSG, ambas agencias recomiendan el empleo de fingolimod para pacientes con EMRRSRE. Las agencias reportan que no existieron diferencias estadísticamente significativas en la tasa de recaída anual ni un mejor perfil de seguridad, en cuanto a eventos adversos serios, del fingolimod comparados con los de interferón beta-1a para pacientes con EMRRSRE, con base en un análisis post hoc de tres ECAs. FREEDOMS, FREEDOMS II y TRANSFORMS. No obstante, la aprobación de uso de fingolimod dada por ambas agencias se condicionó a que los pacientes tengan acceso a un esquema de medicamentos que hagan costo efectivo su empleo. Este escenario no sería compatible con el sistema sanitario de EsSalud, por tratarse de diferentes contextos económicos y sanitarios. El estudio TRANSFORMS representa la mejor evidencia actualmente disponible para responder a la pregunta PICO establecida en el dictamen. Este es un ensayo clínico fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos, que tuvo como objetivo comparar la eficacia y seguridad de fingolimod con la del interferón beta-1a. El estudio TRANSFORMS se incluyó como evidencia indirecta dado que el ensayo no fue desarrollado para evaluar la tecnología en la población de la pregunta PICO planteada para esta evaluación (EMRRSRE) sino en una población más grande (EMRR). Adicionalmente, si bien el estudio no emplea el comparador de interés (interferón beta-1b), algunos reportes encuentran que las tecnologías interferón beta-1a e interferón beta-1b serían comparables en su eficacia y seguridad en pacientes con EMRR, por lo que los resultados obtenidos en TRANSFORMS pueden tener utilidad para fines del presente dictamen. Por otro lado, cabe señalar que un análisis post hoc del estudio incluyó resultados para pacientes con EMRRSRE sin tratamiento previo. Si bien el estudio TRANSFORMS presentó como resultados una menor tasa de recaída anualizada en el grupo de fingolimod 0.5 mg para población con EMRR, para la población específica de interés (EMRRSRE) no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en el análisis post hoc del estudio. Además, en el estudio TRANSFORMS se encontraron resultados inconsistentes en cuanto a los puntajes de discapacidad. Si bien se observó una mejora en el puntaje de la escala MSFC esta no se reflejó en los resultados con la EDSS. No obstante, a pesar de existir diferencias estadísticamente significativas con la escala MSFC, en el estudio no se estableció una mínima diferencia clínicamente relevante, lo que limita su interpretación. Adicionalmente, se observó una mayor tasa de eventos adversos serios y discontinuación debido a eventos adversos serios en el grupo de fingolimod, lo que indica que existe una mayor probabilidad de presentar eventos que comprometan la vida de los pacientes en este grupo respecto a los pacientes en terapia con interferón. El estudio no reportó resultados sobre calidad de vida. Entre las principales limitaciones del estudio se encuentran el corto seguimiento del estudio (12 meses), lo que genera incertidumbre sobre los resultados para la tasa de recaídas anualizada, y el no establecer puntos de corte para establecer la mínima diferencia clínicamente relevante para las escalas de discapacidad. De este modo, con la evidencia disponible, no es posible determinar el balance riesgo beneficio del empleo de fingolimod en comparación con interferón beta 1-b en la población de interés (pacientes con EMRRSRE sin tratamiento previo), más aún, fingolimod tendría un peor perfil de seguridad por eventos adversos serios en comparación con interferón. Cabe señalar que para la población general de pacientes con EMRR, las GPC recomiendan el uso de interferón beta-1a e interferón beta-1b, productos farmacéuticos actualmente disponibles en la institución. El Instituto de Evaluaciones de Tecnologías en Salud e Investigación - IETSI, no aprueba el uso de fingolimod en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente muy activa, de evolución rápida.

Eficacia y seguridad de teriflunomida en pacientes adultos con esclerosis múltiple remitente-recurrente, enfermedad activa y falla al uso de interferon beta 1B / Efficacy and safety of teriflunomide in adult patients with relapsing-recurrent multiple sclerosis, active disease and failure to use interferon beta 1B

INTRODUCCIÓN: El presente dictamen preliminar expone la evaluación de la eficacia y seguridad de teriflunomida 14 mg vía oral en comparación a interferón beta-1b para el tratamiento de pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente (EMRR), quienes han presentado falla al tratamiento con interferón beta-1b presentando enfermedad activa. La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria crónica del sistema nervioso central de etiología desconocida. La EM afecta generalmente a personas entre 20 a 50 años. En los países desarrollados es una de las principales causas de discapacidad en adultos jóvenes y afecta globalmente entre 2 - 2.5 millones de personas. En el Perú se estima una prevalencia menor a 5 personas por cada 100,000 habitantes. Hay varios tipos de EM, donde el más común es del tipo recurrente-remitente (EMRR) que representa aproximadamente el 85 % de los pacientes con EM. OBJETIVO: el objetivo del presente dictamen es evaluar la mejor evidencia disponible en relación a la eficacia y seguridad de teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica luego del uso de interferón beta-1b. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Teriflunomida es un agente inmunomodulador con propiedades antiinflamatorias que inhibe selectivamente y reversiblemente la enzima mitocondrial dihidroorotato deshidrogenasa (DHO-DH) requerida para la síntesis de novo de pirimidina. El mecanismo de acción por el cual teriflunomida ejecuta su efecto terapéutico en la EM no es totalmente comprendido, pero este efecto puede implicar una reducción en el número de linfocitos activados en el sistema nerviosos central. METODOLOGÍA: Se realizó una búsqueda sistemática de literatura con el objetivo de identificar y evaluar la mejor evidencia disponible sobre la eficacia y seguridad de teriflunomida 14 mg, en comparación con el interferón beta-1b, en pacientes adultos con esclerosis múltiple recurrente remitente que hayan presentado falla al interferón beta-1b. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como la Organización Mundial de la Salud (OMS), la Food and Drug Administration (FDA), la European Medicines Agency (EMA) y la Dirección de Medicamentos y Drogas (DIGEMID). Posteriormente se revisaron las bases de datos de PubMed, Cochrane library, Scopus y www.clinicaltrials.gov. Adicionalmente, se realizó una búsqueda de evaluaciones de tecnologías y guías de práctica clínica en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud como The Nacional Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ), la Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), la Scottish Medicines Consortium (SMC), la Haute Authorité de Santé (HAS), el Institute for Clinical and Economic Review (ICER) y sociedades especializados en enfermedades neurológicas como la Sociedad Americana de Neurología (AAN), Consortium of Multiple Sclerosis Centers (CMSC), la National Multiple Sclerosis Society (NMSS), la MS International Federation (MSIF), la Sociedad Peruana de Neurología, la Asociación Hecho con amor y la Asociación Esclerosis Múltiple Perú. RESULTADOS: En la búsqueda de la evidencia hasta la fecha, no se identificó algún estudio que responda directamente a la pregunta PICO donde se compare teriflunomida con interferón beta-1b. Sin embargo, dado que la evidencia disponible ha mostrado que interferón beta-1a y 1b poseen eficacias similares en términos de tasa de recaídas y progresión de la discapacidad, para el presente dictamen se incluyó como evidencia indirecta el ensayo clínico aleatorizado (ECA) fase III denominado TENERE que analizó la seguridad y eficacia de teriflunomida 14 mg versus interferón beta-1a 44µg. Asimismo, se incluyeron tres guías de práctica clínica (GPC). Ninguna de las GPC incluidas en el dictamen recomienda el uso de teriflunomida en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica luego del uso de interferón beta-1b. En este contexto clínico, todas recomiendan o sugieren un escalamiento 1 a DMT de segunda línea (grupo de medicamentos que no incluyen teriflunomida). CONCLUSIONES: Esta evaluación de tecnología sanitaria evaluó la mejor evidencia científica publicada a la fecha en relación al uso de teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes adultos con EMRR con enfermedad activa que han presentado falla terapéutica a interferón beta-1b. Al final de la búsqueda de evidencia no se identificó alguna evidencia directa que compare teriflunomida con interferón beta-1b. Tomando como premisa que interferón beta-1a y 1b poseen eficacias similares en desenlaces de relevancia considerados en la pregunta PICO del dictamen como reducción de tasa de recaídas y disminución de progresión de la discapacidad, para fines del presente dictamen se consideraron estudios que compararon teriflunomida con interferón beta-1a como evidencia indirecta para la comparación entre teriflunomida e interferón beta- 1b. De esta forma se identificó como principal evidencia que ayuda a responder a la pregunta PICO al estudio TENERE, un ECA de fase III que comparó la eficacia y seguridad entre teriflunomida e interferón beta-1a. Se debe resaltar que TENERE incluyó una baja proporción de pacientes previamente tratados con interferón beta-1b (menor de 10 % en cada brazo de tratamiento), por tanto, la población de la pregunta PICO se vio sub-representada en el estudio. Los principales hallazgos de TENERE muestran que teriflunomida 14 mg e interferón beta-1a no tuvieron diferencias significativas en la seguridad en función a la presentación de eventos adversos serios o en la eficacia en términos de los desenlaces tiempo a falla de tratamiento o tasa anualizada de recaída. Por otro lado, este estudio no evaluó la progresión de discapacidad ni la calidad de vida, desenlaces clínicamente relevantes desde la perspectiva del paciente. Es de notar que el estudio TENERE tuvo importantes limitaciones metodológicas como su diseño de etiqueta abierta, mediante el cual tanto los investigadores como los participantes conocen el grupo de tratamiento asignado, y el desbalance en la proporción de participantes previamente tratados con DMT, que fue significativamente mayor para el grupo de interferón beta (24.0 % vs 11.7 %; p=0.018). Este desbalance podría estar subestimando los resultados obtenidos para interferón beta-1a, ya que los pacientes con un mayor número de tratamientos previos podrían estar asociados con una menor respuesta terapéutica. Además, considerando que menos del 10 % de los pacientes en la población de estudio del ensayo habían sido tratados previamente con interferón beta-1b, se debe tener cautela a la hora de generalizar los resultados obtenidos a dicha subpoblación. Todo ello crea incertidumbre sobre si realmente teriflunomida es una alternativa con similar eficacia a interferón beta-1a en pacientes con EMRR. La incertidumbre es aún mayor para la comparación establecida en la pregunta PICO del presente dictamen pues no se cuenta con evidencia directa que permita conocer si existen beneficios con teriflunomida en comparación con interferón beta-1b en pacientes que han fallado previamente al tratamiento con interferón beta-1b. Asimismo, nuestras conclusiones son consistentes con las recomendaciones de las GPC que no incluyen el uso de teriflunomida en los casos de respuesta subóptima a interferón beta-1b, ya que recomiendan el uso de un DMT de segunda línea y no el cambio por otro DMT también considerado como primea línea de tratamiento. El Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de teriflunomida en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad activa que presentan falla a tratamiento con interferón beta-1b.

Fingolimod para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente-recurrente / Fingolimod for the treatment of sclerosis multiple sender-recurrent

INTRODUCCIÓN: Este documento técnico se realiza a solicitud del Hospital María Auxiliadora, a través de la Gerencia Macro Regional Centro Medio del Seguro Integral de Salud. Tecnología sanitaria: Fingolimod disminuye la infiltración de linfocitos patógenos en el sistema nervioso central reduciendo la inflamación y lesión del tejido nervioso, mediante un mecanismo de antagonismo funcional de los receptores de la esfingosina-1-fosfato (S1P) en los linfocitos. La dosis recomendada es 0,5 mg por vía oral una vez al día. Se han informado como principales eventos adversos (EA) serios infecciones, edema macular y bloqueos auriculoventriculares transitorios, mientras que los EA más frecuentes son dolor de cabeza, elevaciones de enzimas hepáticas, diarrea, tos, gripe, sinusitis y dolor de espalda. Su uso se indica en adultos y pacientes pediátricos mayores de 10 años. Fingolimod cuenta con aprobación de Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos desde el año 2010 para el tratamiento de EMRR. En Perú, cuenta con cuatro registros sanitarios vigentes. OBJETIVO: Describir la evidencia científica disponible sobre el uso de fingolimod para el tratamiento de la EMRR. METODOLOGÍA: La pregunta PICO fue la siguiente, P: pacientes con EMRR; I: fingolimod 0,5 mg; C: placebo y otras terapias modificadoras de la enfermedad con registro sanitario vigente en Perú; O: recaídas, progresión de la discapacidad, lesiones observadas en resonancia magnética, calidad de vida y eventos adversos. Se realizó una búsqueda sistemática en Medline (Pubmed), The Cochrane Library y LILACS; la cual se complementó con la búsqueda de evidencia en páginas institucionales de agencias gubernamentales y buscadores genéricos. Se priorizó la identificación y selección de ensayos clínicos aleatorizados controlados (ECAs), revisiones sistemáticas (RS) con o sin meta-análisis (MA) de ECAs, guías de práctica clínica (GPC), evaluaciones de tecnología sanitaria (ETS) y evaluaciones económicas (EE) de América Latina. La calidad de la evidencia se valoró usando las siguientes herramientas: AMSTAR 2 para RS, la herramienta propuesta por la colaboración RESULTADOS: Se identificó dos RS, cuatro ETS y una GPC que respondieron a la pregunta PICO de interés. En relación a la eficacia, se encontró que la tasa anualizada de recaídas fue significativamente menor con fingolimod frente a placebo a los 6, 12 y 24 meses; pero su reducción fue inferior a la de alemtuzumab y natalizumab. La progresión de discapacidad a los 12 meses fue similar entre fingolimod y placebo, y ligeramente menor que placebo a los 24 meses. A los 3 meses, alemtuzumab, natalizumab, dimetil fumarato, interferón y teriflunomida produjeron menor riesgo de progresión que fingolimod. Fingolimod incrementó significativamente la probabilidad de no presentar lesiones realzadas con gadolinio en resonancia magnética a los 6, 12 y 24 meses; y disminuyó significativamente el promedio de lesiones potenciadas en la secuencia T2 en resonancia magnética a los 12 meses. Finalmente, no se reportaron diferencias significativas en la calidad de vida entre fingolimod y placebo.Cochrane para ECAs y AGREE II para GPC. CONCLUSIONES: -En comparación con placebo, fingolimod produjo efectos significativos sobre la disminución de lesiones cerebrales observadas en resonancia magnética y recaídas, y mejoró ligeramente la progresión de la enfermedad a los 24 meses, sin efectos sobre la calidad de vida; -Alemtuzumab y natalizumab fueron los medicamentos con mayor eficacia en la disminución de recaídas y progresión de discapacidad que fingolimod; -Dos ETS de Reino Unido y Argentina recomiendan fingolimod en EMRR altamente activa refractaria a interferón-ß. La ETS de DIGEMID recomienda dar cobertura a fingolimod. La ETS de Colombia concluye que fingolimod es más eficaz e igual de seguro que placebo; -La GPC del Ministerio de Salud de Chile recomienda fingolimod como terapia de segunda línea, al igual que natalizumab, azatioprina y alemtuzumab; -Una RS fue considerada como nivel de confianza alto y la otra como nivel de confianza bajo. La GPC incluida obtuvo un promedio global de calidad del 87,1%.

Alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica a duas ou mais terapias / Alentuzumab in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after two or more therapies

INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica do sistema nervoso central (SNC), caracterizada por perda de função motora e sensorial, resultante da inflamação imunomediada, desmielinização e subsequentes danos axonais. Caracteriza-se por episódios de disfunção neurológica que podem entrar em remissão ou progredir e por outras condições clínicas como dor, fadiga, depressão e ansiedade. O quadro clínico da doença geralmente se inicia em adultos jovens entre 18 a 55 anos e o pico do primeiro ataque aos 30 anos, sendo duas a três vezes mais frequente em mulheres. A EM pode ser classificada conforme o fenótipo clínico em: (a) Remitente Recorrente (EMRR); (b) Secundariamente Progressiva (EMSP); e (c) Primariamente Progressiva (EMPP). Para o manejo da doença no Sistema Único de Saúde (SUS) atualmente, há opções terapêuticas com potencial modificador da EMRR (com aprovação pela Agência Nacional de Vigilância em Saúde [ANVISA]), recomendado pelo Protocolo Clínico de Diretriz Terapêutica (PCDT) vigente: betainterferonas, acetato de glatirâmer, teriflunomida, fumarato de dimetila, fingolimode e natalizumabe. TECNOLOGIA: Alentuzumabe (Lemtrada®). PERGUNTA: Alentuzumabe é eficaz, seguro e custo-efetivo no tratamento dos pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente previamente tratados com betainterferona, acetato de glatirâmer, teriflunomida, fingolimode ou fumarato de dimetila, em comparação com o natalizumabe, de acordo com os desfechos: piora da incapacidade, redução de frequência de surtos e ocorrência de eventos adversos? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baseados em um ensaio clínico randomizado (ECR) fase III, meta-análises de rede e estudos observacionais, os resultados foram favoráveis ao alentuzumabe para progressão da incapacidade e descontinuação por evento adverso (EA), entretanto não houve diferença nos desfechos de recidiva e taxa anualizada de surto (ARR). Já o estudo observacional apresentou um resultado controverso quanto à melhoria da incapacidade, com resultados favorecendo ao natalizumabe. No ranking de probabilidade de ser o tratamento mais eficaz, pelo método SUCRA, alentuzumabe liderou em todas as meta-análises de rede. Em relação ao desfecho de segurança e EAs, alentuzumabe foi bem tolerado, com frequência alta de reações associadas a infusão e infecções. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custo-utilidade do alentuzumabe comparado ao natalizumabe, na perspectiva do SUS. O estudo demonstrou que a razão de custo-utilidade incremental foi entre R$ 4,38 mil/QALY a R$ 5,57 mil por QALY ganho. AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário realizado pelo demandante mostrou um aporte de recurso de aproximadamente 80,2 milhões de reais no total acumulado em 5 anos. Entretanto, a análise possui limitações quanto à estimativa da população. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foi localizado um medicamento (ocrelizumabe) no horizonte tecnológico para tratar pacientes com EMRR que tiveram resposta inadequada após duas ou mais terapias. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 70ª reunião ordinária, nos dias 29 e 30 de agosto de 2018, recomendou a não incorporação, ao SUS, do alentuzumabe para tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica a duas ou mais terapias. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 49/2018 foi realizada entre os dias 11/10/2018 a 30/10/2018. Foram recebidas 398 contribuições, sendo 39 (10%) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 359 (90%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 39 contribuições recebidas de cunho técnico-científico, 35 (90%) discordaram totalmente, dois (5%) discordaram parcialmente e dois (5%) concordaram totalmente com a recomendação preliminar da CONITEC. Das 359 contribuições sobre experiência ou opinião, doze (3%) e sete (2%) concordaram totalmente e parcialmente com a recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. Do restante, 10 (3%) discordaram parcialmente e 330 (92%) discordaram totalmente da recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições encaminhadas durante a consulta pública, o plenário recomendou a não incorporação, ao SUS, do alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica a duas ou mais terapias. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 73ª reunião ordinária, nos dias 05 e 06 de dezembro de 2018, deliberaram, por unanimidade, por não recomendar a incorporação, ao SUS, do alentuzumabe para esclerose múltipla remitente recorrente, nos quais os pacientes apresentaram falha de tratamento a duas ou mais terapias. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 406/2018 pela não incorporação do medicamento alentuzumabe ao SUS. DECISÃO: Não incorporar o alentuzumabe no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha terapêutica a duas ou mais terapias no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 87, publicada no DOU nº 247, seção 1, página 54, em 26 de dezembro de 2018.

Acetato de glatirâmer 40mg no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente / Glatiramer acetate 40mg in the treatment of recurrent multiple sclerosis

INTRODUÇÃO: A esclerose múltipla (EM) é uma doença crônica do sistema nervoso central (SNC), caracterizada por perda de função motora e sensorial, resultante de inflamação imunomediada, desmielinização e subsequentes danos axonais. Caracteriza-se por episódios de disfunção neurológica que podem entrar em remissão ou progredir e por outras condições clínicas como dor, fadiga, depressão e ansiedade. O quadro clínico da doença geralmente se inicia em adultos jovens entre 18 a 55 anos e o pico do primeiro ataque aos 30 anos, sendo 2 a 3 vezes mais frequente em mulheres. Para o manejo da doença no SUS, atualmente há opções terapêuticas com potencial modificador da esclerose múltipla remitente recorrente (EMRR) (com aprovação pela ANVISA), recomendado pelo PCDT vigente: betainterferonas, acetato de glatirâmer 20mg/ml, teriflunomida, fumarato de dimetila, fingolimode e natalizumabe. TECNOLOGIA: Acetato de glatirâmer 40 mg/ml (Copaxone®). PERGUNTA: O uso do regime de dose do acetato de glatirâmer de 40 mg, três vezes por semana por via subcutânea, para o tratamento da EMRR é eficaz e seguro quando comparado ao placebo ou à dose de 20 mg por via subcutânea usada diariamente? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: Baseadas em dois ensaios clínicosrandomizado (ECR) fase III e metanálise de rede, os resultados demonstraram que não houve diferença nos desfechos de eficácia entre as apresentações de 20 mg/ml e 40 mg/ml de acetato de glatirâmer. Em relação ao desfecho de segurança e eventos adversos, acetato de glatirâmer 40 mg/ml foi bem tolerado, com perfil de segurança já conhecido para a formulação. Além disso, a taxa de eventos adversos foi menor quando comparado à apresentação de 20 mg/ml. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: O demandante delineou em sua proposta um estudo de custominimização na perspectiva do SUS. O estudo demonstrou que os custos entre as duas apresentações são iguais (R$ 18.691,20 por ano por paciente). AVALIAÇÃO DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: O impacto orçamentário realizado pelo demandante mostrou que não haverá impacto incremental no total acumulado em 5 anos. MONITORAMENTO DO HORIZONTE TECNOLÓGICO: Foram localizados quatro medicamentos no horizonte tecnológico para o tratamento de primeira ou segunda linha da EMRR: ocrelizumabe, alentuzumabe, ublituximabe e cladribine. RECOMENDAÇÃO PRELIMINAR DA CONITEC: A CONITEC em sua 70ª reunião ordinária, realizada nos dias 29 e 30 de agosto de 2018, recomendou a não incorporação ao SUS do acetato de glatirâmer 40 mg/ml para tratamento da EMRR. Considerou-se que os custos associados à nova apresentação e posologia do acetato de glatirâmer deveria ser menor ao preço praticado para a apresentação de 20mg/ml, atualmente disponível, de forma a promover economicidade ao sistema de saúde. CONSULTA PÚBLICA: A Consulta Pública nº 53/2018 foi realizada entre os dias 11/10/2018 a 30/10/2018. Foram recebidas 697 contribuições, sendo 19 (3%) pelo formulário para contribuições técnico-científicas e 678 (97%) pelo formulário para contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, familiares, amigos ou cuidadores de pacientes, profissionais de saúde ou pessoas interessadas no tema. Das 19 contribuições recebidas de cunho técnico-científico, 16 (84%) discordaram totalmente, uma (5%) discordou parcialmente e duas (11%) concordaram parcialmente com a recomendação preliminar da CONITEC. Das 678 contribuições sobre experiência ou opinião de pacientes, 36 (5%) e cinco (1%) concordaram totalmente e parcialmente com a recomendação preliminar da CONITEC, respectivamente. Do restante, treze (2%) discordaram parcialmente e 624 (92%) discordaram totalmente da recomendação preliminar da CONITEC. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela consulta pública, o plenário recomendou a incorporação do acetato de glatirâmer 40 mg/ml no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente. RECOMENDAÇÃO FINAL DA CONITEC: Os membros da CONITEC presentes na 73ª reunião ordinária, realizada nos dias 05 e 06 de dezembro de 2018, deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do acetato de glatirâmer 40 mg para o tratamento da esclerose múltipla recorrente remitente, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde e mediante negociação de preço. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 407/2018 pela incorporação do medicamento do acetato de glatirâmer 40 mg/ml ao SUS. DECISÃO: Incorporar o acetato de glatirâmer 40 mg para o tratamento da esclerose múltipla recorrente remitente, no âmbito do Sistema Único de Saúde - SUS. Dada pela Portaria nº 90, publicada no Diário Oficial da União (DOU) nº 249, seção 1, página 434, em 28 de dezembro de 2018.

Natalizumab en esclerosis múltiple recurrente remitente y seropositividad para el virus JC / Natalizumabe in multiple remitting sclerosis and soropositividade for the JC virus

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad inflamatoria caracterizada por la desmielinización de los axones de las neuronas del sistema nervioso central (SNC) y un amplio espectro de síntomas neurológicos. La prevalencia de EM en Argentina es 12 por 100.000 habitantes. La forma Recurrente Remitente de EM (EMRR) es la más frecuente, abarca 65% de la totalidad de los pacientes con EM. Evoluciona alternando brotes con periodos de inactividad, durante los cuales las manifestaciones clínicas pueden retrogradar en forma parcial o completa. Los pacientes con EMRR rápidamente evolutiva severa son los que presentan dos o másrecaídasincapacitantes por año, o una o máslesiones que realzan con gadolinio en resonancia magnética (RM) o bien muestran incremento significativo de lesiones en T2. En ausencia de tratamientos curativos, fueron desarrolladas terapias para prevenir las recaídas y retrasar la aparición las secuelas, llamadas agentes modificadores de enfermedad (AMEs). Entre ellos se incluyen interferón-ß, acetato de glatiramer, teriflunomide, fumarato de dimetilo, natalizumab, fingolimod y alemtuzumab. TECNOLOGÍA: Natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra las integrinas α4 (especialmente α4ß1, con mayor relevancia a nivel de SNC). Bloqueando las integrinas, natalizumab reduce el traspaso de linfocitos T hacia el SNC, atenuando la inflamación. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la evidencia sobre la eficacia, seguridad y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del uso natalizumab en pacientes con EMRR con serología positiva para el virus JC, con un particular énfasis en las cuestiones de riesgo terapéutico y su impacto en las decisiones clínicas. MÉTODOS: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas, en buscadores genéricos de internet, y financiadores de salud. Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECAs), evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS), evaluaciones económicas, guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diferentes sistemas de salud. RESULTADOS: Se incluyeron siete ECAs, una RS con meta-análisis de estudios observacionales, tres meta-análisis que incluían ECAs y estudios observacionales, un estudio observacional de validación de biomarcador, un análisis de riesgo/beneficio, tres consensos de expertos, dos guías de práctica clínica, una evaluación económica, y 17 informes de políticas de cobertura de natalizumab en pacientes con EMRR y seropositividad para virus JC. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que, en pacientes con EMRR, el tratamiento con natalizumab reduce el número de recaídas, la progresión de la discapacidad neurológica y el número de las lesiones activas en estudios de imágenes en comparación con el placebo, asumiendo que la efectividad de natalizumab en pacientes con serología positiva para el virus JC es similar a la población general de pacientes con EMRR. Evidencia de moderada calidad sugiere que el índice de anticuerpos anti-virus JC es de utilidad para estratificación de riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva en pacientes tratados con natalizumab no expuestos previamente a inmunosupresores, considerado en conjunto con los datos clínicos. La mayoría de los consensos de expertos y guías de práctica clínica consultados no consideran la seropositividad para el virus JC ni el índice de anticuerpos anti-virus JC > 1,5 contraindicaciones absolutas para el uso terapéutico de natalizumab y recomiendan adaptar las medidas de vigilancia al riesgo. Financiadores públicos y privados en los países de altos ingresos, en su mayoría brindan reembolso por el uso de natalizumab, aunque muchos de ellos restringen la cobertura a los pacientes con enfermedad rápidamente evolutiva severa y/o progresados a dos o más fármacos. En América Latina la mayoría de los financiadores públicos no proveen cobertura para natalizumab en EMRR.

Eficacia y seguridad de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, enfermedad altamente activa y falla al uso de interferón beta-ia y natalizumab / Efficacy and safety of alemtuzumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, highly active disease and failure to use interferon beta-ia and natalizumab

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad altamente activa que hayan fallado al tratamiento con interferón beta-1a y natalizumab. La esclerosis múltiple (EM) o mielopatia desmielinizante es una enfermedad neurológica inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central. Se estima en el Perú, una prevalencia de menos de 5 personas por cada 100,000 habitantes. El patrón más común de esta enfermedad (aproximadamente el 85 % de los pacientes) es el tipo de EM recurrente-remitente (EMRR). TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Alemtuzumab (Lemtrada®, Boehringer Ingelheim) es un anticuerpo monoclonal humano, el cual disminuye la expresión del antígeno CD52, al unirse a este en la superficie celular de los linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales. monocitos y macrófagos. El mecanismo de acción exacto del medicamento aún no ha sido descifrado por los investigadores, sin embargo, se estipula que los cambios cuantitativos y cualitativos (depleción y repoblación de los linfocitos) de las células del sistema inmune. reprograman la tolerancia del mismo, reduciendo así la frecuencia de nuevos episodios y recaídas, y por lo tanto retrasan la evolución de la enfermedad. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alemtuzumab para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón (en falla) y natalizumab. Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica. RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática de evidencia científica, no se encontraron guías de práctica clínica que cumplan con los criterios de inclusión para la evaluación y descripción de la evidencia. Las guías más actuales no contienen recomendaciones acerca del uso de alemtuzumab, ya que su fecha de publicación es previa a la autorización comercial de alemtuzumab en el mercado. Se seleccionaron cinco evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS). las cuales emitieron sus recomendaciones favorables hacia el uso de alemtuzumab como terapia de segunda línea basados principalmente en la evidencia presentada de eficacia por dichos ensayos clínicos. Es de notar que estas recomendaciones fueron basadas todas en dos ensayos clínicos fase III CARE-MS I y CARE-MS II y uno de fase II CAMMS223. Adicionalmente se evaluaron tres revisiones sistemáticas (RS). las cuales también basaron sus cálculos en los mismos ensayos clínicos de las ETS. De los ensayos clínicos mencionados. el único ensayo que responde directamente a nuestra pregunta PICO de interés es el estudio fase III de etiqueta abierta CARE-MS II, en el cual se evaluaron a pacientes con tratamiento previo. La eficacia reportada en CARE-MS II corresponde a una reducción en la tasa anual de recaída en un 49.4 % a favor de alemtuzumab 12 mg frente a interferón beta-1 a con un rafe ratio 0.51, IC 95 % [0.39 - 0.65]; p <0 - 0001. Para el desenlace tiempo hasta la discapacidad a los seis meses el resultado fue favorable para el grupo de alemtuzumab 12 mg en comparación con interferón beta-1 a siendo la diferencia entre ambos grupos del 42%, con un hazard ratio (HR) 0.58; IC 95 % [0.38 ­ 0.87] y con significancia estadística (p = 0.008). Sin embargo, se observó un alto riesgo de sesgo en el CARE-MS II. especialmente por su diseño de etiqueta abierta y la naturaleza subjetiva de sus desenlaces primarios (tasa de recaída y discapacidad acumulada) y las pérdidas en el seguimiento desiguales entre los grupos. Estas características incrementan la incertidumbre con respecto al beneficio clínico neto que ofrecería alemtuzumab en términos de eficacia respecto al interferón. Respecto a la seguridad, los eventos adversos reportados en los ensayos clínicos son de mayor frecuencia (2 o 3 veces más frecuentes) para el grupo de alemtuzumab en comparación con interferón beta-1 a, tales como trastornos tiroideos, trastornos del sistema linfático y sanguíneo e infecciones graves. los cuales califican como eventos adversos serios que ponen en riesgo la vida del paciente e involucran hospitalización e intervenciones médicas adicionales después del tratamiento con alemtuzumab. Como ejemplo, se estima que durante toda la duración de los ensayos clínicos desde el CAMMS223 hasta el término del CARE-MS II (48 meses), la incidencia estimada de trastornos tiroideos para el grupo de alemtuzumab sea del 36%. Alemtuzumab es un medicamento de muy alto costo (el costo por los dos ciclos de tratamiento por paciente en 12 meses es de aproximadamente 300 mil soles), lo que se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para nuestro sistema de salud, dada especialmente la incertidumbre en su eficacia y el alto riesgo de eventos adversos serios, con lo que no es posible determinar claramente su balance neto de riesgo-beneficio (seguridad versus eficacia). CONCLUSIONES: Alemtuzumab es un medicamento de muy alto costo (el costo por los dos ciclos de tratamiento por paciente en 12 meses es de aproximadamente 300 mil soles), lo que se traduce en un perfil de costo-oportunidad poco ventajoso para nuestro sistema de salud, dada especialmente la incertidumbre en su eficacia y el alto riesgo de eventos adversos serios, con lo que no es posible determinar claramente su balance neto de riesgo-beneficio (seguridad versus eficacia). Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento previo con interferón betal a (en falla) y natalizumab.

Eficacia y seguridad de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente, enfermedad altamente activa y falla al uso de interferón beta-1a y natalizumab / Efficacy and safety of alemtuzumab in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis, highly active disease and failure to use interferon beta-1a and natalizumab

INTRODUCCIÓN: La presente evaluación de tecnología expone la evidencia científica encontrada acerca de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente con enfermedad altamente activa que hayan fallado al tratamiento con interferón beta-1a y natalizumab. La esclerosis múltiple (EM) o mielopatía desmielinizante es una enfermedad neurológica inflamatoria crónica autoinmune del sistema nervioso central, y es la causa más frecuente de discapacidad neurológica en adultos jóvenes en el mundo. Se estima que afecta entre 2.3 a 2.5 millones de personas en el mundo al 2007, y se estima que, en el Perú, la prevalencia de EM se encuentra aproximadamente en menos de 5 personas por cada 100,000 habitantes. El patrón más común de esta enfermedad (aproximadamente el 85 % de los pacientes) es el tipo de EM recurrente-remitente (EMRR), en el cual se observan periodos de estabilidad (remisión), seguidos de periodos de una exacerbación de síntomas (relapso o recurrencia). A largo plazo, la enfermedad progresará hacia la discapacidad física a medida que la desmielinización se extiende del sistema nervioso central hacia el periférico (NICE, 2014). De los pacientes peruanos con EM, una proporción importante recibe atención médica por medio del Seguro Social de Salud (EsSalud), por lo que la institución es responsable de proporcionar una carga significativa de tratamientos farmacológicos para el manejo de esta enfermedad. TECNOLOGÍA SANITARIA DE INTERÉS: Alemtuzumab (Lemtrada®, Boehringer Ingelheim) es un anticuerpo monoclonal humano, el cual disminuye la expresión del antígeno CD52, al unirse a este en la superficie celular de los linfocitos T, linfocitos B, linfocitos citolíticos naturales, monocitos y macrófagos. El mecanismo de acción exacto del medicamento aún no ha sido descifrado por los investigadores, sin embargo, se estipula que los cambios cuantitativos y cualitativos (depleción y repoblación de los linfocitos) de las células del sistema inmune, reprograman la tolerancia del mismo, reduciendo así la frecuencia de nuevos episodios y recaídas, y por lo tanto retrasan la evolución de la enfermedad (Ruck, Bittner, Wiendl, & Meuth, 2015). METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda sistemática de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad de alemtuzumab para el tratamiento de esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón (en falla) y natalizumab. La búsqueda se inició revisando la información sobre el uso del medicamento de acuerdo con entidades reguladoras como: Food and Drug Administration (FDA), European Medicines Agency (EMA), Dirección General de Medicamentos y Drogas (DIGEMID), Organización Mundial de la Salud (OMS). Se realizó tanto una búsqueda sistemática como una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran guías de práctica clínica descritas a continuación: National Guideline Clearinghouse (NGC), National Institute for Health and Care Excellence (NICE), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH), Scottish Medicines Consortium (SMC), Haute Authorité de Santé (HAS), Institute for Clinical and Economic Review (ICER). RESULTADOS: Tras la búsqueda sistemática de evidencia científica, no se encontraron guías de práctica clínica que cumplan con los criterios de inclusión para la evaluación y descripción de la evidencia. Las guías más actuales no contienen recomendaciones acerca del uso de alemtuzumab, ya que su fecha de publicación es previa a la autorización comercial de alemtuzumab en el mercado. Se seleccionaron cinco evaluaciones de tecnologías sanitarias (ETS) de los grupos internacionales Haute Authorité de la Santé (HAS) 2016, Scottish Medicines Consortium (SMC) 2014, National Institute for Health and Excellence Care (NICE) 2014, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) 2015 e Institute for Clinical and Economic Review (ICER) 2017. Las recomendaciones en las ETS se basan en dos ensayos clínicos fase III CARE-MS I y CARE-MS II y uno de fase II CAMMS223, en los cuales se evaluó alemtuzumab frente a interferón beta-1a. Las ETS evaluadas emitieron sus recomendaciones favorables hacia el uso de alemtuzumab como terapia de segunda línea basados principalmente en la evidencia presentada de eficacia por dichos ensayos clínicos. De los ensayos clínicos mencionados, el único ensayo que responde directamente a nuestra pregunta PICO de interés es el estudio fase III de etiqueta abierta CARE-MS II, en el cual se evaluaron a pacientes con tratamiento previo. La eficacia reportada en CARE-MS II corresponde a una reducción en la tasa de recaída en un 49.4 % a favor de alemtuzumab 12 mg frente a interferón beta-1a con un relative risk (RR) 0.51, IC 95 % [0.39 - 0.65]; p <0 · 0001. Para el desenlace de discapacidad acumulada a los seis meses el resultado fue favorable para el grupo de alemtuzumab 12 mg en comparación con interferón beta-1a, siendo la diferencia entre ambos grupos del 42 %, con un hazard ratio (HR) 0.58; IC 95 % [0.38 ­ 0.87] y con significancia estadística (p = 0.008). Sin embargo, se observó un gran riesgo de sesgo en el diseño rater-blinded tanto en el CARE-MS II como en los tres ensayos clínicos en los cuales sólo lo evaluadores del desenlace son ciegos a la distribución de la intervención, más no los pacientes e investigadores; así estos ensayos son considerados como etiqueta abierta. Los desenlaces primarios de tasa de recaída y discapacidad acumulada, constituyen desenlaces muy subjetivos, sujetos a sesgo, el cual aumenta al tener un estudio que no fue diseñado como doble-ciego, donde tanto los investigadores como los pacientes no tuvieran conocimiento del tratamiento asignado. Así, los efectos calculados para los desenlaces de eficacia podrían ser más pequeños que lo estimado y por ende en la realidad, existir una diferencia mucho menor entre los grupos de comparación. Por lo tanto, existe una incertidumbre con respecto al beneficio clínico neto que ofrecería alemtuzumab en términos de eficacia. Se desconocen las razones por las cuales las ETS recomiendan el tratamiento con alemtuzumab dadas las severas limitaciones que los mismos investigadores de cada grupo señalan en sus ETS. Asimismo, los modelos de costo-efectividad empleados para cada sistema de salud, puede no ser extrapolables para EsSalud en el contexto peruano. Adicionalmente se evaluaron tres revisiones sistemáticas (RS), las cuales también basaron sus cálculos en los mismos ensayos clínicos de las ETS. La RS de Tramacere et al., 2015 incluyó un metaanálisis en red (NMA, por sus siglas en inglés), cuyos resultados fueron inciertos para la comparación entre alemtuzumab y otros agentes modificadores de enfermedad como natalizumab, debido a que las comparaciones realizadas fueron indirectas y contaron con limitaciones metodológicas. Los eventos de seguridad reportados en los ensayos clínicos son de mayor frecuencia (2 o 3 veces más frecuentes) para el grupo de alemtuzumab en comparación con interferón beta-1a, tales como trastornos tiroideos, trastornos del sistema linfático y sanguíneo e infecciones graves, los cuales califican como eventos adversos serios que ponen en riesgo la vida del paciente e involucran hospitalización e intervenciones médicas adicionales después del tratamiento con alemtuzumab. En un contexto clínico real, se estima que durante toda la duración de los ensayos clínicos desde el CAMMS223 hasta el término del CARE-MS II (48 meses), la incidencia estimada de trastornos tiroideos para el grupo de alemtuzumab fue del 36%. Esta cifra coincide con la opinión de expertos en la autoría del presente dictamen, la cual estimó que la frecuencia de eventos adversos serios se observa en aproximadamente 30 % - 40 % de los pacientes en el Perú. Así, se puede tener la certeza que alemtuzumab presenta un perfil altamente riesgoso para el paciente en términos de seguridad. CONCLUSIÓN: el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación (IETSI) no aprueba el uso de alemtuzumab en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente con enfermedad altamente activa que hayan recibido tratamiento con interferón beta-1a (en falla) y natalizumab.

Criterios de inicio y suspensión del tratamiento modificador de enfermedad en esclerosis múltiple recurrente remitente / Criteria for initiation and suspension of the disease modifying treatment in relapsing multiple sclerosis sender

CONTEXTO CLÍNICO: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad neurodegenerativa autoinmune crónica del sistema nervioso central (SNC) que se caracteriza por inflamación, desmielinización y atrofia causando grados variables de disfunción neurológica. Afecta aproximadamente a dos millones de personas globalmente, usualmente adultos jóvenes entre los 20 y 40 años, y es dos a tres veces más frecuente en mujeres que en hombres. Entre los síntomas más frecuentes se incluyen trastornos motores de los miembros, visuales, de coordinación, espasticidad, habla anormal, trastornos deglutorios, fatiga, trastornos intestinales y urinarios, disfunción sexual, y trastornos cognitivos y/o emocionales. Debido a la gran variedad y severidad de los signos y síntomas, la EM es considerada una enfermedad incapacitante, con gran impacto en la calidad de vida de los pacientes y sus familias. LA TECNOLOGÍA: El tratamiento modificador de la enfermedad (TM) en pacientes con EM constituye um estándar terapéutico en el manejo de la enfermedad, y su objetivo es reducir el número de recaídas, enlentecer la progresión de la disfunción neurológica y demorar la aparición de discapacidad. Entre los medicamentos habitualmente considerados TM, se incluyen los interferones beta 1a/1b, el acetato de glatiramer, la teriflunomida, el dimetil fumarato, el fingolimod y los anticuerpos monoclonales natalizumab y alentuzumab. OBJETIVO: Evaluar la evidencia disponible acerca de las recomendaciones de inicio, suspensión y aspectos relacionados a las políticas de cobertura del tratamiento modificador de la enfermedad en pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN: Se realizó una búsqueda en las principales bases de datos bibliográficas (incluyendo Medline, Cochrane y CRD), en buscadores genéricos de Internet, agencias de evaluación de tecnologías sanitarias y financiadores de salud utilizando la siguiente estrategia: (Multiple Sclerosis, OR Remitting Relapsing[tiab] OR Relapsing Multiple[tiab] OR Sclerosis Remitting[tiab]) AND (Guideline[pt] OR Practice Guideline[pt] OR Guideline*[ti] OR Guide Line*[tiab] OR Consensus[tiab] OR Recommendation*[ti]) Se priorizó la inclusión de revisiones sistemáticas (RS), guías de práctica clínica (GPC) y políticas de cobertura de diversos sistemas de salud cuando estaban disponibles. RESULTADOS: Para el siguiente informe se incluyeron una revisión sistemática (RS), dos informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS), siete guías de práctica clínica (GPC) y ocho informes de políticas de cobertura. CONCLUSIONES: La esclerosis múltiple es una enfermedad neurodegenerativa, autoinmune crónica y discapacitante que afecta frecuentemente a adultos jóvenes. Las guías de práctica clínicas relevadas coinciden en que los pacientes con esclerosis múltiple recurrente remitente tienen indicación de tratamiento modificador de la enfermedad, aunque ninguna ellas se expide en cuanto al tiempo de duración del mismo. La mayoría considera como criterios de suspensión del tratamiento modificador de la esclerosis múltiple: la preferencia del paciente, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva (definida como progresión de la discapacidad independientemente de la presencia de recaídas ocasionales), incapacidad para movilizarse sin ayuda (incluye el uso de andador), embarazo o lactancia, fracasso terapéutico o intolerancia a los efectos adversos. Sólo una guía recomienda continuar indefinidamente con el tratamiento en pacientes recibiendo interferón o acetato de glatiramer que estén clínica (discapacidad estable) y radiológicamente estables y no presenten intolerancia. La mayoría de los financiadores relevados incluye dentro de los criterios de inicio la presencia de al menos dos recaídas en los dos años previos y la ausencia de discapacidad motora grave. En relación a la suspensión del tratamiento, la mayoría lo considera en pacientes con fracaso de la terapia luego de un período razonable de prueba, intolerancia a los efectos adversos, embarazo o lactancia, desarrollo de esclerosis múltiple secundariamente progresiva o presencia de discapacidad motora severa persistente por más de seis meses.

Fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer / Dimethyl fumarate in the treatment of recurrent remitting multiple sclerosis after failure of betainterferone or glatiramer

CONTEXTO: A eslerose múltipla é uma doença inflamatória desmielinizante que comumente causa alterações visuais, fadiga, parestesias, disfunções fonoaudiólogicas, problemas de equilíbrio e coordenação. Estima-se acometer aproximadamente 15/100.000 habitantes no Brasil. O tratamento segundo o protocolo clínico e diretrizes do Ministério da Saúde (PCDT) inclui como alternativas, betainterferonas, acetato de glatirâmer, natalizumabe e fingolimode. A terapia é iniciada com uma das betainterferonas ou acetato de glatirâmer. Pacientes com falha terapêutica a ambos os tratamentos podem fazer uso do natalizumabe. Já o fingolimode, incorporado ao SUS após recomendação da Conitec do ano de 2013, apresenta-se como uma quarta opção de tratamento aos pacientes que não estejam aptos ao uso do natalizumabe. Contudo, em recente discussão, a Comissão recomendou o uso do fingolimode após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. Tal recomendação será balizada por futura revisão do PCDT vigente. Neste contexto, discute-se aqui a solicitação de uma nova opção terapêutica oral após falha terapêutica ao glatirâmer ou betainterferonas. TECNOLOGIA: fumarato de dimetila (TecfideraTM). INDICAÇÃO: tratamento de pacientes adultos com esclerose múltipla remitente-recorrente, após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer (falha terapêutica, falta de adesão ou intolerância). PERGUNTA: O fumarato de dimetila é eficaz, seguro e custo-efetivo em pacientes com esclerose múltipla remitente-recorrente quando utilizado após falha ao uso de betainterferona ou acetato de glatirâmer? EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS: A evidência atualmente disponível sobre efetividade e segurança do fumarato de dimetila frente ao fingolimode, natalizumabe, betainterferonas e acetato de glatirâmer é, em geral, de qualidade baixa a moderada, baseada em ensaios clínicos identificados em amplas revisões sistemáticas com análises de comparação indireta e poucas análises observacionais em contexto de vida real. A qualidade é afetada principalmente pela presença de inconsistência, evidência indireta, ausência de mascaramento completo dos estudos, potenciais conflitos de interesses, além de não responder diretamente ao problema aqui avaliado (pacientes com falha à betainterferona ou glatirâmer). Os dados de efetividade sugerem que o fumarato de dimetila não seja uma opção superior ao fingolimode e natalizumabe. Contudo, potenciais benefícios em questões de aceitabilidade e segurança são apresentados, tendo um melhor perfil de adesão e efeitos adversos. Apesar de ainda baseado em análises interinas, o seguimento por longo prazo tem demonstrado ser uma opção com risco de LMP muito menor que o natalizumabe e consistente com as previsões em bula. AVALIAÇÃO ECONÔMICA: A nova proposta de preço apresentado pelo demandante em 21 de março de 2017, tem o objetivo de igualar o custo anual de aquisição do tratamento com fumarato de dimetila ao custo anual de aquisição do fingolimode (R$ 19.819,50 por paciente). Com esse novo preço, foi conduzida uma análise de custo-utilidade, com um modelo simulação em nível de paciente (microssimulação). No cenário do caso-base, o fumarato de apresentou uma diferença de custos de -R$ 10.392,15 e uma diferença de efetividade de -0,11 QALY, estando 72,9% das iterações no quadrante de menor custo e menor efetividade nas análises de sensibilidade. Foram construídos dois cenários alternativos. No primeiro cenário, considerando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 4.587,14 e uma efetividade maior de 0,16 QALY (RCEI de R$ 28.669,62/QALY), com uma probabilidade de estar abaixo de 1 PIB per capita e de 3 PIB per capita de 53% e 80%, respectivamente. No segundo cenário, desconsiderando diferenças de descontinuação, o fumarato teve um custo incremental de R$ 136,30 e uma efetividade menor de -0,02 QALY. O modelo possui limitações em sua interpretação devido à fonte de suas informações. ANÁLISE DE IMPACTO ORÇAMENTÁRIO: Foi realizada uma análise de impacto orçamentário com base na indicação proposta para a incorporação. A população elegível foi calculada com base em dados do DATASUS, tendo a taxa de troca por falha na primeira linha estimada em uma coorte de pacientes tratados com betainterferonas ou glatirâmer. De acordo com a análise, a inclusão do fumarato de dimetila e fingolimode no SUS proporcionará uma economia de recursos, que pode variar entre R$ 2,3 e 6,7 milhões no total acumulado em 5 anos. O modelo possui limitações em sua interpretação, sobretudo, devido à não consideração da sequência de tratamento com o natalizumabe. RECOMENDAÇÃO DA CONITEC: Após discussão sobre as evidências apresentadas e suas limitações, na 54ª reunião da CONITEC, realizada na data de 05/04/2017, o plenário considerou que o fumarato de dimetila não se apresenta como uma opção custo-efetiva para a indicação solicitada, sobretudo, em relação ao seu desempenho inferior quando comparado ao tratamento com o fingolimode. A matéria foi disponibilizada em Consulta Pública com recomendação preliminar não favorável. CONSULTA PÚBLICA: Por meio da Consulta Pública nº 21/2017 entre os dias 25/04/2017 e 16/05/2017, foram recebidas 1813 contribuições, sendo 361 técnico-científicas e 1452 contribuições de experiência ou opinião. Após apreciação das contribuições encaminhadas pela Consulta Pública, sobretudo, em relação às evidências de efetividade, segurança e novos dados de custo-efetividade, a Conitec entendeu que houve argumentação suficiente para alterar sua recomendação inicial. DELIBERAÇÃO FINAL: Os membros da CONITEC presentes na 56ª reunião do plenário do dia 08/06/2017 deliberaram por unanimidade recomendar a incorporação do fumarato de dimetila no tratamento da esclerose múltipla remitente recorrente após falha com betainterferona ou glatirâmer, conforme Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas do Ministério da Saúde. Foi assinado o Registro de Deliberação nº 268/2017. A recomendação será encaminhada para decisão do Secretário da SCTIE.(AU)